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蛋白激酶C与周围神经再生

来源:第三军医大学学报
摘要:随着细胞生物学和分子生物学的飞速发展,周围神经(Peripheralnerve,PN)再生的研究重点已从80年代采用显微外科技术加强神经修复时的精细操作逐渐转移到探讨调节神经再生的局部或整体的生物学因素。其中,神经再生的细胞内调节机制引起了人们极大的关注。细胞内生物信息传递系统是介于各种细胞外影响因素与细胞产生再生效应......

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  随着细胞生物学和分子生物学的飞速发展,周围神经(Peripheral nerve,PN)再生的研究重点已从80年代采用显微外科技术加强神经修复时的精细操作逐渐转移到探讨调节神经再生的局部或整体的生物学因素。其中,神经再生的细胞内调节机制引起了人们极大的关注。细胞内生物信息传递系统是介于各种细胞外影响因素与细胞产生再生效应之间的桥梁,涉及多个重要的环节,蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)就是其中之一,它通过影响多种蛋白质底物磷酸化,参与一系列与生命现象有关的过程,如参与细胞信号传递,控制细胞增殖与分化,调节基因表达,改变细胞形态,参与神经递质释放等[1]。近年来,不少学者对PKC在PN再生过程中的作用进行了有意义的探讨。


  1 PKC在周围神经中的正常分布


  PKC是Nishizuka等于1977年首次发现的,经过近20年的研究,迄今为止至少已鉴定出12种亚型,根据其结构及辅助因子的不同,通常将PKC分成3大类,即典型的PKCs(α,βⅠ,βⅡ,γ),新PKCs(δ,ε,η,θ,μ)和非典型PKCs(ζ,λ,ι)[1,2]。PKC的这些亚型除了在结构上有差异外,在细胞和亚细胞分布上、底物特异性、对激活信号的敏感性以及对下调的易感性等方面都有所不同,因此,它们有各自特殊的功能。Miki[3]采用免疫组化的方法比较了大鼠脊髓颈段运动神经元自胚胎第13天至生后7周α、β、γ3种Ca2+-依赖型PKCs分布的动态变化,发现:在胚胎第13天,刚从神经上皮分化出来的运动神经元细胞核周围、树突和轴突内均有α-、β-、γ-PKC3种亚型分布,且酶活性反应程度相似;以后,核周的PKC逐渐减少,胞浆、树突、轴突中3种PKC亚型的表达各自发生不同的变化;在生后第28~35天,轴突中主要为β-PKC,在核周胞质及细胞突起中γ-PKC分布很少。这个阶段PKC的分布与成年时期几乎相同。PKC这3种亚型在运动神经元生长期和成熟期的不同分布,表明PKC可能参与神经元形态和功能分化的不同方面,其在核周分布的变化也可能提示PKC参与调节神经元细胞核的功能。Okajima等[4]用同样的方法研究了正常神经纤维中α、β、γ-PKC的分布,发现这3种亚型在正常有髓和无髓神经纤维中都存在,在有髓神经纤维中,它们主要分布在轴浆滑面内质网上,也散在于轴膜下,但在微管、微丝等细胞骨架区缺乏;在无髓神经纤维中,PKC弥散分布于整个轴浆。Kawano等[5]研究发现:正常神经纤维中δ、ε、ζ3种Ca2+-非依赖型PKCs亚型同样存在,它们呈块状分布于轴浆中并不连续地分布于轴膜下。


  2 PKC与周围神经再生的关系


  由于PKC在细胞中重要的生物学作用,并且在PN中分布广泛,因此,近些年来,PKC与PN再生的关系已引起人们的注意。有研究表明[4,5],在大鼠坐骨神经损伤后的再生过程中,Ca2+-依赖型PKCs(α、β、γ)和Ca2+-非依赖型PKCs(δ、ε、ζ)亚型广泛分布于新生轴芽内,且活性明显增强,而当神经再生完成后其表达下调。由此可见PKC在PN再生中可能有非常重要的作用,它可能通过下列机制参与PN再生:


  2.1 PKC影响生长锥的延伸


  生长锥是能引起新的胞浆突起并随之形成轴突的结构,它能对外来信号进行整合并作出适当反应。轴突的生长方向依赖于生长锥与周围环境如:细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)和细胞粘连分子(Cell adhesion molecular,CAMs)等的相互作用[6~8],而PKC可能在生长锥的积极延伸中发挥重要的作用。首先,当轴突和生长锥形成后,PKC的激活可维持生长锥的丝状足和板状足结构,反之,则其足状突起快速回缩[9]。其次,PKC在生长锥延伸时所必需的蛋白质磷酸化中起着关键性作用[10]。再次,PKC促使神经与层粘连蛋白(Laminin)粘连,加强神经对神经生长因子(NGF)的应答反应,从而促进生长锥的延长[4]。最后,Laminin触发的生长锥的反应可能依赖于PKC激活的细胞内信号机制[9]。

作者: 杨萍 2004-9-23
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