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关于肿瘤敏感基因TSG101的分子生物学研究进展

来源:癌变·畸变·突变
摘要:摘要iSG101是近来发现的一个从酵母到人高度保守的蛋白家族。有研究表明:tSG101的转录子在某些肿瘤细胞中发生了异常剪接。tSG101可能有转录因子的作用。tSG101也有可能作为一种显性负调节子参与泛素系统对细胞周期的调节。...

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  摘要  iSG101是近来发现的一个从酵母到人高度保守的蛋白家族。其 n端与泛素结合酶( uBC)有一定的同源性。有研究表明: tSG101的转录子在某些肿瘤细胞中发生了异常剪接; tSG101可能有转录因子的作用; tSG101也有可能作为一种显性负调节子参与泛素系统对细胞周期的调节。

  1996年, li等用随机纯合子剔除法( random homozygous knock out, rHKO)[用转录激活启动子的反义 rNA随机地引入基因组转录的基因中以剔除与启动子插入部位相邻近的等位基因]在 nTH3T3成纤维细胞中发现一个新基因(1)。该基因的功能失活可引起细胞转化;将该转化细胞注射在裸鼠皮下,可形成肿瘤并伴有转移;将该基因功能恢复,转化的细胞又可部分逆转。该基因被命名为 tSG101( tu-mor-Susceptibility gene101)。

  随后,他们又克隆到人的 tSG101基因(2),并进行了该基因在染色体上的定位。之后,人们对 tSG101基因进行了一系列研究,现将其综述如下:

  1 人 tSG101基因( hTSG101)

  hTSG101基因的 cDNA(2)有1494个 bp,与小鼠的有86%同源,含1140bp的开放读框,编码一由380氨基酸组成的蛋白质。

  该基因有6个外显子。外显子1内可能还含有一个具有 ecoR1限制性位点的内含子(3)。定位于染色体11p15.1- p15.2。较肿瘤抑制性亚染色体可转移 dNA片段( subchromosomal transferable DNA frag-ment)更靠近着丝粒,并且较 d11S860遗传标记更近着丝粒6Mb以上(4)。

  已知在多种类型的人类恶性肿瘤如乳腺癌, wilm氏瘤,肺癌,膀胱癌,睾丸癌,肾上腺皮质瘤,肝胚细胞瘤,卵巢癌中,染色体11p15区带或其邻近的区域经常发生杂合性丢失( loss of heterozygosity)。此外,研究发现:将正常的11号染色体或其片段导入乳腺癌细胞,可以逆转癌细胞的转移倾向以及其他的一些恶性特征,提示在11号染色体的长臂上可能含有一个肿瘤抑制基因,其突变参与人类肿瘤,尤其是乳腺癌的发生。小鼠的 hTSG101同源基因 tsg101的功能失活可使 nTH3T3成纤维细胞转化为具有转移性的癌细胞,提示 hTSG101基因是否就是这种可抑制肿瘤发生的基因。

  ①本文受国家自然科学基金(编号为39830210)资助

  li等(2)对15例乳腺癌的 cDNA进行分析,发现其中7例的 tSG101cDNA存在序列缺失。这7例中有6例的基因 dNA存在较大的片段缺失,缺失片段的大小范围在7.4-16.4kb左右。此外,在1例乳腺癌的 tSG101基因 dNA中,在其编码卷曲螺旋结构域( coiled-coil)的片段上,还存在一个 i→ c的点突变。

  但 steiner等(3)通过对46例乳腺癌组织和13个乳腺癌细胞系的 dNA直接进行分析,发现 tSG101基因 dNA中并不存在上述大片段缺失。此外, zhong等(5)也在10种乳腺癌细胞系中找到了完整的 tSG101蛋白质,亦表明其编码基因是正常的。 lee等(4)在研究中发现:(1)对72例乳腺癌进行基因组 southernBlot分析,未发现 tSG101基因有基因内缺失。(2)对12例没有基因内缺失的乳腺癌的 cDNA进行分析,发现其中的5例除了有全长的 tSG101cDNA外,还有几种截短的 cDNA片段。这些 cDNA片段缺失的类型共归为6类( a, b, c, d, e, f型),其中以 a型最为普遍。还发现这些缺失的 cDNA片段具有较一致的剪接供体序列和剪接受体序列。(3)在4例配对的正常乳腺组织中,有3例存在 d型的转录子;在2个胎儿的各种组织(心,胃肠道,肺,舌,皮肤,肾,脑)中,也发现了 a, b, d型的转录子。不过正常乳腺组织和胎儿组织中,这些截短的转录子的数量比乳腺癌中的相对更低许多。这些情况提示:并非是基因内的缺失,而是 mRNA的异常剪接造成了乳腺癌中 hTSG101基因转录子片段缺失。 gayther等(6)对一些恶性肿瘤, eB病毒无限增殖化 b细胞和正常肺间质组织的 dNA, rNA进行分析,也得到了相似的结果:在各种样本中,都存在不少的 tSG101转录子片段缺失的情况,片段缺失的断裂点也是与一些隐蔽的剪接位点相一致的;而这些样本的 dNA分析却难以找到与这些转录子缺失相对应的改变。 sun等(7)在4例前列腺癌中发现有6种不同的转录子片段缺失情况,其中最普遍的一种缺失与 lee等所发现的最普遍的缺失类型- a型( bp153-1055)是一致的。

  由此可以认为: hTSG101基因在肿瘤发生中并没有发生改变,而是其转录子的剪接出现了异常,全长转录子减少,使其表达减少。

  2  hTSG101蛋白质

  hTSG101基因编码的 h- tSG101蛋白,含有380个氨基酸,分子量42.84kDa。

  h- tSG101蛋白与小鼠 tSG101有94%的同源性。两者之间只存在20个不相一致的氨基酸和一个间隙。一个卷曲螺旋结构域( h- tSG101氨基酸231-301)和一个富含脯氨酸的区域( h- tSG101氨基酸130-20532%脯氨酸)在 h- tSG101与小

作者: 冯强冯朝晖余应年 2004-9-24
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