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肝纤维化和肝硬变基因治疗的研究现状

来源:世界华人消化杂志
摘要:肝硬变是慢性肝病晚期的组织学改变,表现为肝实质细胞广泛破坏和再生,纤维结缔组织大量增生造成肝小叶和血管结构的无序化,结果常引起肝功能失代偿、食管静脉曲张、腹水和肝癌等致死性并发症.长期以来,对肝纤维化和肝硬变缺乏有效的治疗方法.近年来随着分子生物学的发展,初步阐明了肝硬变发病机制,从而在基因水平上......

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  肝硬变是慢性肝病晚期的组织学改变,表现为肝实质细胞广泛破坏和再生,纤维结缔组织大量增生造成肝小叶和血管结构的无序化,结果常引起肝功能失代偿、食管静脉曲张、腹水和肝癌等致死性并发症.长期以来,对肝纤维化和肝硬变缺乏有效的治疗方法.近年来随着分子生物学的发展,初步阐明了肝硬变发病机制,从而在基因水平上治疗肝纤维化的研究取得重大进展[1-3].现综述如下.1肝硬变的发病机制引起人体肝硬变的原因很多、涉及的发病机制复杂[3-5].在实验中通常应用四氯化碳(CCl4)或二甲基亚硝胺(DMN)诱导的大鼠肝硬变模型研究相关的发病机制,因为其特点与人肝纤维化和肝硬变的病理相似:肝脏实质细胞塌陷,形成了由纤维间隔分离开的再生结节,网硬纤维(reticulinfibers)呈放射状分布于整个肝脏。如果不及时进行治疗,通常大鼠7wk内死于广泛性肝纤维化和肝功能失代偿[1,6].虽然肝硬变的分子机制尚未完全弄清,但是已证实DMN诱导肝细胞脂肪的降解,贮脂细胞(Ito细胞)的激活和增生,Kupffer细胞的浸润和TGF-β的分泌.现认为肝窦周间隙的星状细胞(又叫做Ito细胞、贮存细胞)在肝纤维化过程中起主要作用,在肝损伤和伤,愈合的过程中,它经历了显著的形态学和功能上的变化,后者又称为“激活”,产生应激纤维和大量的细胞外基质(ECM).尤其是在DMN诱导肝损伤过程中大量产生TGF-β1,后者是一种致纤维化的细胞因子,它主要是刺激肝星状细胞合成ECM,此外TGF-β1还与另外一些细胞因子(血小板衍生生长因子PDGF)、小分子的多肽等一起在纤维化的进展中发挥关键的作用[5-7].有关作用机制不仅涉及到TG-β1诱导肝星状细胞向肌纤维样母细胞转化,后者促进了细胞外基质成分的产生,减少了细胞外基质蛋白的降解,而且TGF-β1、还能较强的抑制表皮细胞、内皮细胞(包括肝细胞)的生长,特别是TGF-β1诱导肝细胞的程序性死亡(凋亡).在TGF-β1转基因小鼠中,同样证实高水平的TGF-β1,表达,使小鼠易发生肝纤维化.由此可以设想:凡具有影响星状细胞的激活和抗TGF-β1生物学活性药物,就有可能阻止肝纤维化进程,同时有利于肝细胞的再生、阻止肝细胞凋亡和损伤,对肝纤维化具有治疗和预防作用[1,6-8].由于ECM还可能和整合素(integrin)相互作用,从而影响有关细胞的结构、功能,诱导基因表达、刺激细胞的增殖.此外,蝶氏(Disse)间隙的纤维化(如胶原纤维和纤雏结合素的聚积)可能阻断了肝窦状间隙和肝细胞之间的分子交换,同时捐害了肝细胞的功能,所以减轻Disse间隙的纤维化更有效的改善肝功能.即使在肝硬变晚期减轻的肝纤维化可能缓解肝脏的损害,所以有助于减轻肝功能失代偿的程度[9]。2基因治疗的方案2.1阻断TGF-β信号传导的治疗方案由于TGF-β是一种重要的细胞因子,它参与细胞外基质(ECM)蛋白质的产生、降解和聚集的一系列过程,因而与纤雏增生有重要关系[7,10,11].通过研究抗TGF-β作用将会有效地阻断纤维化的过程,为此,Qietal首先重组了腺病毒载体AdCATβ-TR,目的是表达截断的人Ⅱ型TGF-β受体,阻断丁TGF-β信号传导,他们应用AdCATβ-TR(109pfu/Ml)从门静脉一次性输入的,再用DMN诱导肝脏纤雏化的模型.3d后,应用Northern杂交检测发现大鼠肝脏中截短的人TGF-β受体表达水平大约是对照组(经过生理盐水和AdCALacZ治疗)的20倍.通过免疫组化检测显示在AdCVTβ-TR治疗的大鼠肝组织中,I型胶原、纤维结合素(fibronectin),a-SMN,TGF-β等表达均受到抑制.通常血清透明质酸的水产是反映患者肝纤维化进展的指标。经过AdCATβ-TR治疗的大鼠,血清透明质酸水平低,而且血清ALT水平也降低了60倍.而对照组血清透明质酸水平却很高,而且在3wk内均死于肝纤维化和肝功能衰竭.所以本实验的重要发现在于,在抗TGF-β信号传递过程中,终止了肝纤维化的进程、同时伴随着肝功能改善、体重损失缓解和存活时间延长。由此可见Qietal应用腺病毒载体介导的基因转移阻断TGF-β的信号传递,阻断了纤维化过程能保护肝功能,并具有治疗效果,可见TGF-β的确在体内纤维化过程中起着关键的作用[7].因而可能是一种有效的、具有应用前景的治疗方案[1,8].2.2应用HGF基因治疗方案由于肝细胞生长因子(HGF)在肝脏的发育和再生过程中起到不可缺少的作用,还具有抗肝细胞凋亡、激活广泛细胞的有序分裂等活性,因此应用HGF基因转移治疗肝硬变、刺激肝再生也可能是合理的选择,为此

作者: 王福生吴祖泽 2004-9-24
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