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人类微小病毒B19与儿科疾病

来源:中华实验和临床病毒学杂志
摘要:人类微小病毒B19(HumanparvovirusB19,HPVB19。本文简称B19病毒)是儿科常见的出疹性疾病—传染性红斑(又称第五病,Erythemainfection,EI)的病因。除了这一轻型自限性感染外,B19病毒还可使慢性溶血病病人发生再障危象及急性多关节病。在免疫缺损病人中可造成持续性感染。...

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  人类微小病毒B19(Human parvovirus B19,HPV B19。本文简称B19病毒)是儿科常见的出疹性疾病—传染性红斑(又称第五病,Erythema infection,EI)的病因。除了这一轻型自限性感染外,B19病毒还可使慢性溶血病病人发生再障危象及急性多关节病。在免疫缺损病人中可造成持续性感染。如果妊娠期受B19病毒感染,可致流产、死胎和胎儿水肿症的发生。此外它还与多种造血系统异常表现如中性粒细胞减少症、血小板减少症有关。

  1 B19病毒的发现及其特征

  Cossart于1975年在对血库中的血清进行乙型肝炎筛查时发现了一些假阳性结果,在电镜下有典型微小病毒外观的颗粒,于是依据供血者的编号命名为B19病毒〔1〕,因大多数带有这种病毒的供血者是健康的,故原先人们认为微小病毒感染是无症状的,直到1981年,在镰状细胞贫血和再生障碍性贫血的儿童中发现了这种病毒〔2〕。2年后伦敦北部郊区暴发流行EI,通过血清学检测IgM抗体发现儿童常见的红疹与B19病毒有关。之后又分别发现B19病毒与胎儿疾病及关节疾病有关〔3〕。1987年在1例先天免疫缺陷综合征贫血的病人中证实存在有慢性B19病毒感染〔4〕。随后调查显示在AIDS病人〔5〕、器官移植的受者、化疗的肿瘤病人中都有慢性持续性B19病毒感染的存在。

  B19病毒是直径为23nm无囊膜包裹,3 500碱基组成的单链DNA病毒,属微小病毒科,是红细胞病毒属的一种〔6〕。其在分子生物学上有独特性,末端回文序列长达365个碱基,G、C含量高,使得B19病毒二级结构牢固,而不易克隆入细菌中。B19病毒同其他小DNA病毒一样有种属特异性。有两种壳蛋白:VP1(83kD)和VP2(58kD),VP2占优势,VP1位于壳体外部,易与抗体结合。此外B19病毒有一非结构蛋白NSI,可引起细胞死亡,但其作用与细胞毒素或成空蛋白不同。其对热稳定,56℃30分钟仍可存活。

  B19病毒对人红系细胞有特别嗜性,此病毒可在新鲜人类骨髓细胞、外周血细胞、胎儿肝细胞、红白血病细胞、脐血细胞内生长,但在任何一个培养系统,其繁殖均有赖于红细胞及特异的促红细胞素的存在,细胞敏感性随红细胞分化而增强。目前利用上述系统可研究该病毒的特性,但不能用作标本分离。B19病毒对宿主细胞有直接细胞毒作用,可引起前红细胞超微结构的改变,包括特征性的染色质偏移、伪足形成、空泡等,壳蛋白颗粒存在于已凋亡的细胞核质空隙中。最近B19病毒的受体被确定是红细胞糖苷脂或红细胞P抗原〔7〕,它们对病毒有高度亲和力,P抗原表达在巨核细胞、内皮细胞、胎肝细胞中也存在,有些个体缺乏P抗原,因而对B19病毒感染不敏感。

  感染B19后会产生特异性抗体。在实验接种人后IgM抗体约在10~12天出现,持续数月,IgG于接种后2周出现,会终身存在,再次感染后IgG还会升高。绝大多数病人即使IgG水平很低,仍有长期的免疫力。血IgA抗体亦可测到,其对上呼吸道有防御作用。

  病毒的VP1及VP2均有中和位点,但VP1是主要抗原,其特定区域抗原是线性的,而VP2的中和位点具三维结构。只有VP1独特区或VP1-VP2融合后产生的蛋白,才能诱发中和抗体产生,而单纯VP2不能产生有活性的中和抗体。持续感染是由于免疫受抑制的个体不能产生中和抗体的结果。

  2 B19病毒与有关临床病征

  实验性微小病毒(HPVB19)感染是一急性双期疾病。通过志愿者鼻内接种在第5~6天血中可测到病毒,8~9天达高峰,伴随病毒血症有非特异性急性流感样症状,接种10~14天后有特异性抗体产生,并伴有典型的EI症状,志愿者有全身性红疹出现和关节炎发生,骨髓抑制与病毒血症相符,一过性再障是感染早期的表现。临床上见到的与B19病毒相关的病症有:

  第5病(EI)。这是急性B19病毒感染引起的最常见的轻型儿童疾病,典型表现是面颊部边界清晰的红斑即“掌拍颊”,躯干及肢体近端一过性网状斑丘疹出现,疹前1周可能有发热、轻微呼吸道症状和周身不适,而出疹时常无明显症状。EI常在冬末初春,某个社区内暴发流行,而单个病人发病时易与麻疹或其他儿童出疹性疾病相混。

  再障危象(TAC)。对于一个已患有溶血的病人,急性B19病毒感染会引起一过性TAC发生。骨髓中红细胞生成突然停止,网织红细胞下降,贫血恶化,暂时性红细胞生成受抑制是其感染的常见特征〔8〕。一过性TAC是自限性疾病,症状不仅包括严重贫血所致的呼吸困难、疲劳,还有极度倦怠、精神错乱、充血性心力衰竭。(这种危象在镰状细胞贫血的病人可导致脑血管意外,或死于严重贫血和心衰)。B19病毒除导致再障贫血危象外,它还与其他慢性溶血性贫血如遗传性球形红细胞增多症、先天性红细胞缺陷病、β-地中海贫血等危象有关。B19病毒感染可能是所有溶血性贫血危象的原因。TAC也发生在红细胞应激状态,如出血和铁剂缺乏时及在骨髓纤维化和骨髓移植后。

  胎儿水肿(FH)。B19病毒宫内感染引起非免疫性胎儿水肿,它使自然流产的危险性增加,特别是在怀孕1~3个月。由于感染了胎儿前红细胞,造成严重贫血,而导致9%的胎儿死亡〔9〕,但很少有先天性畸形。在20例B19病毒DNA阳性的死胎组织,17例胎儿有非免疫性水肿〔10〕,发病机制尚不清楚。推测:①严重贫血使体内液体聚集致充血性心力衰竭、全身水肿;②为代偿贫血,肝脏造血活跃,从而减少了蛋白质的合成,引起低蛋白血症,表现为水肿;③溶血后含铁血黄素沉着,导致肝纤维化、肝功能减低,产生腹水、静脉曲张。胎儿水肿可通过超声波测出,通过宫内输注红细胞进行治疗〔11〕。

  关节病。关节炎和关节痛是B19病毒感染的常见临床表现,在儿童发病率约8%〔12〕。Hosszn〔13〕发现1例8岁女孩,出现了一过性腕、踝、关节炎,但缺乏EI表现。1993年,Nocton曾报道了22例患儿关节病与B19病毒感染有关,其中20例为关节炎,2例为关节痛,11个孩子有肿胀、活动受限等体征。关节症状多在数周内自行恢复,偶而也可持续数月或数年。

  持续感染与单纯性红细胞发育不良。持续性B19病毒感染,会使先天性免疫缺损(Nezelof′s综合征)病人、儿童淋巴细胞白血病和其他癌的化疗后或缓解期的病人以及艾滋病病人出现单纯性红细胞发育不良这一溶血性疾病〔14〕。临床上贫血周期性发作与病毒血症有关。在缓解期,病毒只能通过PCR扩增法测到,一般则可通过打点杂交技术来测B19病毒基因。

  其他疾病。儿童特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic trombocytopenic purpura,ITP)可能与B19病毒感染有关。1994年Murray J C〔15〕报道了在35个典型ITP病人中17例(49%)在外周血或骨髓中B19 DNA阳性,6例(17%)抗B19 IgM阳性,8例(23%)抗B19 IgG阳性,而对照组无DNA阳性及IgM阳性出现。在15例川崎病病人中亦有类似发现,其中10例查到B19 DNA或特异性IgM〔16〕。在法国1987~1990年观察的24例B19病毒感染的患儿中,1例5个月的婴儿感染后出现了严重的急性心肌炎,1例甲肝患儿出现了急性肝衰竭,2例发生了Henoch-Schonlein紫癜。B19病毒可引起急性呼吸道疾病、急性胃肠炎、淋巴结病(如肠系膜淋巴结炎或假性阑尾炎)。有人观察了21例由于B19病毒感染而出现急性呼吸道疾病的患儿,21个孩子中,15个婴儿患有支气管炎或细支气管炎,3个幼儿患了急性喉炎,3个学龄儿有急性哮喘发作。

作者: 杭敏杭长寿 2004-9-24
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