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沈阳地区成人迟发型胰岛素依赖型糖尿病与HLA第二类基因和TAP基因的关联研究

来源:中国免疫学杂志
摘要:胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)与HLA关联,非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)则否。然而在成人迟发型糖尿病中有一部分是胰岛素依赖的,研究其发病机理,对该病的治疗和预后有重要意义。为此,对沈阳地区成人迟发型胰岛素依赖型糖尿病人按年龄分组进行了与HLA第二类基因和新近发现的TAP基因的关联研究[1,2]。1研究对象按国际糖尿......

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  胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)与HLA关联,非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)则否。然而在成人迟发型糖尿病中有一部分是胰岛素依赖的,研究其发病机理,对该病的治疗和预后有重要意义。为此,对沈阳地区成人迟发型胰岛素依赖型糖尿病人按年龄分组进行了与HLA第二类基因和新近发现的TAP基因的关联研究[1,2]。

  1 材料与方法

  1.1 研究对象 按国际糖尿病诊断标准确诊的沈阳地区69名IDDM为观察组,年龄20~65岁,平均45.6岁;与之匹配的沈阳地区健康人群94名为对照组。

  1.2 方法 基因组DNA提取用盐析法。HLA-DRB1、DQA1、DQB1、DPB1基因分型用PCR/SSO法;TAP基因分型用双探针DNA杂交法。观察组和对照组比较用国际通用方法,计算相对风险及P值。

  2 结果

  在全部检出的等位基因中,包括DRB1 24个、DQA1 8个、DQB1 12个、DPB1 16个、TAP1 3个和TAP2 5个。有显著意义的基因:DR座位中,观察组DRB1*0301显著升高,其相关性随年龄增长而减弱,而DR4总数未见升高,但DRB1*0401有一定程度上升;DQ座位中,观察组基因显著升高的是DQA1*0501、DQA1*03、DQB1*0201。呈下降趋势的保护基因有DRB1*1501、DQA1*0102、DQB1*0602。在DP、TAP座位中有个别基因的上升或下降。

  在DQA链、DQB链的关键氨基酸组合中,当DQA1*Arg52-DQB1*non-Asp57为4/4组合比时,风险最大(RR=17.18),其中DQA1*Arg52作用最为突出(RR=10.71)。DRB1*03、0901组合时,风险次之(RR=8.77)。

  3 讨论

  自Todd(1987)提出DQB链57位非门冬氨酸为易感因子后,对不同人种和地区的人群做了大量印证。在日本人中发现了例外,认为DQA链上52位若为精氨酸也是高风险者[3-6]。我们的研究表明,沈阳地区成人迟发型IDDM主要关联基因位于DQA链,其52位为精氨酸时具有高风险性,若加上DQB链57位为非门冬氨酸,则风险增大,并导致发病提前,但在白人中起主要作用的DQB链57位为非门冬氨酸的单独作用不明显。DR基因也有较大风险,不应忽视。当HLA为杂合子时风险增加,DQA1*Arg52-DQB1*Asp57的组合比为4/4时有最强的关联,提示特定的DQA1-DQB1二链组合中,DQA1*Arg52和DQB1*non-Asp57两个氨基酸对IDDM的易感性起了决定性作用,其中起主导作用的是DQA1*Arg52。DRB1*03、0901组合时风险居第2位。此外,在DP座位发现DPB1*0501下降,而在TAP座位见有TAP1*0201上升和TAP2*0101下降,但它们的作用远不能与DQ、DR相比,很可能是由于与DR、DQ连锁不平衡的次级效应。

  HLA与IDDM的关联随年龄增长而减弱,说明在成人IDDM中有一部分病人可能是NIDDM而被误诊为IDDM,因而有必要对成人IDDM病人进行HLA第二类基因的检测。

  最强的保护基因是DQB1*0602,其次为DQA1*0102和DRB1*1501。从DQ分子看也符合著名的DQB链57位门冬氨酸和DQA链52位非门冬氨酸为安全因素的规律[5]。

  作者简介:冯世良,男,54岁,医学博士,主任医师,主要研究Ⅱ型糖尿病生态遗传学;

  参考文献:

  [1]Kjersti S R,Erik T. Linkage disequilibrium between TAP2 variants and HLA class Ⅱ alleles;no primary association between TAP2 variant and insulin-dependent diabetes mellitus. J Immunol,1993;23:1050

  [2]Deborah G, Jackson J, Donald C et al .TAP1 alleles in insulindependent diabetes mellitus: A newly defined centromeric boundary of disease susceptibility.Proc Acad Sci USA,1993;90:11079

  [3]Yanagata K,Nakajima H,Hamafusa T et al.Aspartic acid at position 57 of DQ beta chain does not protect against type I (insulin-dependent)diabetes mellitus in Japanese subject.Diabetologia,1989;32:762

  [4]Awata T,Kuzaya T,Juji T et al.High frequency of aspartic acid at position 57 of HLA-DQ beta-chain in Japanese IDDM patients and nondiabetic subjects.Diabetes,1990;39:266

  [5]Todd J A.Genetic control autoimmunity in type I diabetes.Immunology Today,1990;11:122

  [6]Massimo T.To be or not bo be Asp57.That is the question.Diabetes Care,1992;15:5

作者: 冯世良白淑英于桂兰孙桂芝李桂芹韩家康孙逸平 2004-9-24
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