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哺乳动物硒蛋白的研究进展

来源:生理科学进展
摘要:硒的生物学功能主要是以硒蛋白的形式表现的。到目前为止,已经克隆并测定cDNA顺序的哺乳动物硒蛋白有9种,它们是细胞内谷胱甘肽过氧化酶、磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶、胃肠谷甘肽过氧化物酶。Ⅰ型碘化甲状腺原氨酸5’脱碘酶、硒蛋白P和硒蛋白W。这些硒蛋白中硒参入到蛋白分子是通过硒半胱氨酸-tRNA识别mRNA中特异的UGA密码......

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  摘要 硒是哺乳动物和人必需的微量元素。硒的生物学功能主要是以硒蛋白的形式表现的。到目前为止,已经克隆并测定cDNA顺序的哺乳动物硒蛋白有9种,它们是细胞内谷胱甘肽过氧化酶、磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶、胃肠谷甘肽过氧化物酶。Ⅰ型碘化甲状腺原氨酸5’脱碘酶、硒蛋白P和硒蛋白W。这些硒蛋白中硒参入到蛋白分子是通过硒半胱氨酸-tRNA识别mRNA中特异的UGA密码子将硒半胱氨酸插入硒蛋白中。

  关键词 硒;硒蛋白;生物功能;表达调控

  Progress in the of Mammalian Selenoprotein ZHANG zai-Xiang, YANG Xiao-Guang, XIA Yi-Ming, CHEN Xiao-Shu (Institute of Nutrition and Food hygiene, Chinese academy of Preventive Medicine ,Beijing 100050)

  Abstract Selenium is am essential trace element for animals and humans. Selenium exerts its biological function largely through selenoproteins .Up to now nine selenporoteins’ cDNAs have been cloned and sequenced, which are cellular glutathione peroxidase (cGPX), extracellular glutathine peroxidase (eGPX), phospholipid hydroperoxidase glutathione perxidase (PHGPX), gastrointestinal glutathione peroxidase (GPX-GI), type I iodothyronine5’ -deiondenase (IDⅠ) type 2 iodothyronine5’deioninase (IDⅡ),type Ⅲ iodothyronine5-deiodinase(IDⅢ),selenoprotein p (SeP) and selenoprotein W. In all these selenoproteins Se is incorporated into the protein molecule via the selenocysteinyl-tRNA which recognizes the specific UGA codons in mRNA to insert selenocysteine into the primary structure of selenoproteins.

  Key words Selenium; Selenoprotein; Biological function; expression and regulation

  硒(Se)是1817年瑞典学者Berzelius发现的性质似硫的元素。直到1957年Schwarz和Foltz才证实Se是动物必需的微量元素。硒与人类和其它和动物的生长、发育和疾病的发生有着密切联系。硒已成为当代国际上研究微量元素与健康问题上十分突出的兴奋点。我国在硒与克山病关系的研究上取得了举世瞩目的成果。当前硒蛋白作为硒表现其生物学作用的主要形式已成为学者们研究的热门课题,且近几年进展迅速。目前,有9种哺乳动物硒蛋白cDNA已克隆和测序,有证据表明还有更多的硒蛋白存在[1]。本文将简要回顾9种硒蛋白的研究历史,阐明它们的特点及分布、生物学功能和表达调控方面的进展。

  一、硒蛋白研究的历史回顾

  硒蛋白的研究只有二十多年的历史,其中近10年来取得了巨大成果。1973年Hoedstra实验室的Rotruck首次证明细胞内谷胱甘肽过氧化物酶是一种含硒酶,硒是该酶的活性组份。因此,细胞内谷胱甘肽过氧化物酶(cGPX)是在哺乳动物体内发现的最早的硒蛋白。自此,对硒代谢作用的了解有了突破,大量工作致力于对cGPX功能的研究。在很多年内它是已知的唯一的硒生化物化学功能的代表,因而用来作为评价硒的营养状况的指标。

  细胞外谷胱甘肽过氧化物酶(Egpx)在70年代被认为与红细胞内cGPX是同一种蛋白质。1985年Cohen等发现二者不是一种蛋白质。1987年Takahashi[2]等从人血浆中分离纯化了这种蛋白质,发现它在免疫、化学、电泳和某些功能上均不同于cGPX,因存在于血浆中将其命名为外谷胱甘肽过氧化物酶(Cgpx)。

  磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶(PHGPX)是在哺乳动物中发现的第二种含硒酶。1982年Ursini等从猪肝脏和心脏中部分分离并描述了一种新的抑制过氧化的蛋白质。1985年分离纯化并确定为含硒的谷胱甘肽过氧化物酶,因它能特异性地使磷脂氢过氧化物还原,故名磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶[3]。

  胃肠谷胱甘肽过氧化物酶(GPX-GI)的cDNA是Chu等于1988年从人的肝细胞系克隆到的,并于1993年分离到蛋白质,与cGPX有同源性,是含硒的GPX家族中的第四个同工酶。因它的mRNA只存在于鼠的胃肠道的细胞中,故名GPX-GI[4]。

  最早把硒和I型碘化甲状腺5’脱碘酶(IDI)联系在一起的是Arthur实验室,他们于1987年报道了缺硒大鼠IDI活性降低。1990年Arhtur和Behne应用双标记技术分别证明了IDI是含硒蛋白。1991年Berry克隆到IDI的cDNA进一步证实了IDI是含硒酶[5]。1995和1996年Galton等克隆了Ⅱ型和Ⅲ型脱碘酶的cDNA,发现了它们的读码框架含有TGA密码子,从而证实它们也是含硒半胱氨酸的含硒酶[6-8]。

  硒蛋白P是Burk等发现的和Tappel命名的。1987年Burk实验第一次用单克隆抗体分离纯化了大鼠血浆的硒蛋白P。1991年又克隆并测定了硒蛋白P的cDNA。1993年才从人的血浆中分离纯化了人的硒蛋白P[9]。

  1969年Whanger实验室的Pedersen等在羊的心脏和肌肉细胞中发现一种低分子量(约10Kd)的含硒蛋白质。1984年Whanger将它命名为硒蛋白G并确定硒以硒半胱氨酸(SeCys)的形式存在。因与一组无关的G蛋白同名,故于1992年将它更名为硒蛋白W。1993年从大鼠肌肉中分离纯化了硒蛋白W。1995年克隆到硒蛋白W的cDNA,清楚了所有的氨基酸顺序[10]。

  在1973-1983年有一系列研究论文指出精子线粒体外膜的形成需要硒。很多学者发现硒存在于线粒体外的一个富含半胱氨酸和脯氨酸的结构蛋白中。1979年Calvin和Cooper将它命名为线粒体外膜蛋白,而1990年Kleene认为命名为线粒体外膜硒蛋白(MCS)似乎更恰当[11]。但是1996年作者本人否定了它是硒蛋白。

  二、特点及分布

  (一)特点 9种硒蛋白中的硒都以SeCys形式在于蛋白质多肽中,含硒酶中的硒都位于酶的活性中心。其中cGPX、eGPX和GPX-GI都由4个相同的亚基构成,每个亚基含一个硒原子,三者与PHGPX和IDI的动力学反应都符合乒乓机制。从各种生物分离得到的cGPX分子量为76-92kD。人的eGPX分子量约93kD。比cGPX分子略大些。它的特异活性只有cGPX的10%。与cGPX不同,它是一种糖蛋白。PHGPX是一个单体,含一个原子的硒,分子量约为20kD左右。它的活性被碘乙酸抑制。这种酶有界面性质,即作用于膜和水相之间的界面,是一种膜结合酶,它对卵磷脂过氧化物的活性比对氢过氧化物活性高3.5倍[12]。GPX-GI每个亚基的分子量为22kD,与cGPX和eGPX无交叉免疫原性。IDI是膜结合酶。具有很强的疏水性,分子量约27-29kD,每分子含一个硒原子,它结底物的亲和性为rT3>>T4>T3,对丙基硫氧嘧啶高度敏感[5,13]。IDⅡ和IDⅢ的动力学机制都符合顺序机制,丙基硫氧嘧啶对它们无影响,对底物的亲的性IDⅡ是T4>rT3,IDⅢ是T3>T4。硒蛋白P是糖蛋白,分子量约为57kD,由一条多肽链构成,是发现的第一个一条多肽链中含有多个SeCys的硒蛋白。理论上含有10个SeCys实测7.5个,二者差别原因不清。硒蛋白P有富硒区,还富含半胱氨酸(17个)和组氨酸(23个),能与肝素结合。硒蛋白W分子量约10kD,每分子蛋白含一个硒原子。不同生物中硒蛋白W的氨基酸顺序高度同源[10]。

作者: 张在香 杨晓光 夏弈明 陈孝曙 2004-9-27
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