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血管紧张素转换酶抑制剂对心血管组织肾素-血管紧张素系统的作用及其临床意义

来源:中华心血管病杂志
摘要:自1898年肾素被发现以来,有关肾素-血管紧张素系统(RAS)的研究已经进行了100年。RAS的主要活性肽产物是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),其生理效应是RAS的最主要的功能,并与许多心血管疾病,包括高血压、冠心病、心力衰竭都有密切的关联。90年代以来,国内外陆续发表了一系列大规模临床试验的研究结果,证明了血管紧张素转换酶......

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  自1898年肾素被发现以来,有关肾素-血管紧张素系统(RAS)的研究已经进行了100年。RAS的主要活性肽产物是血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ),其生理效应是RAS的最主要的功能,并与许多心血管疾病,包括高血压冠心病、心力衰竭都有密切的关联。

  90年代以来,国内外陆续发表了一系列大规模临床试验的研究结果,证明了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对心肌梗塞和心功能障碍患者的有益作用[1-8]。其中主要包括两大类临床试验,一类是给予心功能基本正常的心肌梗塞患者短期(1~6个月)的ACEI治疗,这类试验有CONSENSUS Ⅱ、GUSSI-3、ISIS-4和中国心脏研究-1(CCS-1),总计约100000例病入人选,结果显示,早期ACEI的治疗可以减少总死亡率约7%,其作用机理为ACEI主要抑制了循环RAS,改善了血流动力学[9];另外一类试验是给予心功能障碍病人长期的(15~40个月)ACEI治疗,其中主要有SOLVD、SAVE、AIRE和TRACE等试验,研究结果显示长期ACEI治疗至少可以减少20%心肌梗塞发生。在AIRE研究后进行的AIREX研究中,同样给予心肌梗塞病人雷米普利治疗,治疗组心血管事件的发生下降了36%,在SOLVE研究中,治疗后舒张压下降了4mmHg(1mmHg=0.133kPa),心血管事件发生率减少了23%,根据MacMahon等[10]做的荟萃分析发现降低舒张压5~6mmHg,脑卒中的发病率可减少42%,而冠心病的发病率则减少14%,因此,长期服用ACEI所致心血管事件的减少不能单纯以血压的下降来解释。在这些长期的临床试验中,ACEI治疗的益处在6个月以后才表现出来,其中的机制除循环RAS受到抑制,并由此影响到血流动力学外,必然还有其它因素参与,其中主要是组织RAS受到抑制[11]。

  一、组织RAS的形成

  细胞生物学和分子生物学的研究发现在心脏和血管组织中存在RAS的各种组成成分,包括肾素、血管紧张素原,血管紧张素转换酶(ACE),血管紧张素酶等,因此在组织局部可以合成Ang Ⅱ,产生病理生理学效应。

  免疫组化研究发现心脏和血管壁中存在肾素。用RT-PCR的方法可在心脏和血管中检测到有少量肾素mRNA的表达[12];心肌单核巨噬细胞中存在肾素样活性,也有肾素mRNA的表达,但有关心脏肾素主要来源尚有争论,直接的证据表明在心功能障碍时,心脏中肾素含量远高于循环中的水平:同时与心脏肾素含量与局部肾素mRNA的表达水平不成比例,进一步研究发现心脏和冠状动脉细胞膜结合和摄取循环中的肾素能力增强、因此局部的肾素不是以自身合成为主,主要来源于血液循环[13,14]。

  心肌、主动脉、肠系膜动脉中含有血管紧张素原的mRNA,培养的血管平滑肌细胞和血管内皮细胞中可合成Ang Ⅰ和Ang Ⅱ,心肌梗塞区周围组织中的血管紧张素原mRNA表达也增强[15]。

  心脏和血管壁中含有丰富的ACE,主要来自自身的合成,可检测到其mRNA的表达。组织ACE约占总量的90%~99%,只有1%~10%的ACE存在于循环中。组织ACE主要存在于内皮细胞的腔面,催化基团暴露在细胞表面[16]。

  心脏和血管壁中的血管紧张素酶,其作用是使局部产生的Ang Ⅱ在血管壁中降解,不释放到血液中,因此并不增加循环中的Ang Ⅱ,同时说明组织RAS的产物只在局部产生作用[17]。

  在以上物质存在情况下,Ang Ⅱ可以在局部合成、降解,完成其生理功能和代谢过程,受循环RAS的影响较小。

  二、组织RAS在心血管疾病发病中的作用

  实验证实,组织RAS在心血管疾病的发生和发展中起到了非常重要的作用,其作用至少包括2个方面,即Ang Ⅱ本身的作用及激肽-激肽释放酶系统的作用。

  组织RAS的主要产物Ang Ⅱ作用于心脏和血管局部,对维持心血管系统的稳态、控制血管活性、激素分泌、局部神经调节有重要的作用。Ang Ⅱ有强烈的缩血管作用,提高血管对儿茶酚胺的反应性,促进血管平滑肌细胞的增生、增殖,肥大和迁移[18,19]。促进原癌基因的表达,如c-myc、c-fos等,利用基因转染技术将ACE基因转入大鼠的颈动脉后,局部Ang Ⅱ量增多,同时DNA合成增加,血管壁增厚,这种作用可被AT1受体拮抗剂抑制,但Ang Ⅱ的这种促生长作用并不受循环压力及循环RAS的影响[20]。

作者: 张宇清刘国仗 2004-9-27
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