医源世界
首页合作平台医学论文基础医学论文生物化学

自由基、细胞凋亡与衰老关系的研究进展

来源:中国老年学杂志
摘要:衰老(aging)是生命运动的自然过程,存在于任何生命体的任何时期,只是不同情况下其速率与程度有所区别。对衰老这一重大课题的了解目前仍限于一些初步实验和学说,其中以氧自由基和细胞凋亡等学说影响较深远。近年来,大量研究证明:自由基尤其是活性氧自由基是参与调节细胞凋亡的重要因素之一,而有人认为衰老细胞的死亡......

点击显示 收起

  衰老(aging)是生命运动的自然过程,存在于任何生命体的任何时期,只是不同情况下其速率与程度有所区别。对衰老这一重大课题的了解目前仍限于一些初步实验和学说,其中以氧自由基和细胞凋亡等学说影响较深远。近年来,大量研究证明:自由基尤其是活性氧自由基是参与调节细胞凋亡的重要因素之一,而有人认为衰老细胞的死亡实质上就是细胞凋亡〔1〕。探讨研究自由基、细胞凋亡与衰老的相关性,具有重要的理论及实际意义。

  1 自由基与细胞凋亡

  1.1 自由基 自由基及氧衍生自由基是具有未配对电子的原子、原子团及分子,是参与人体内氧化还原反应最重要最广泛的反应成分。生物体内具有一整套产生和清除自由基的平衡体系,过量产生可引起不同程度的细胞毒性及瞬时的不可逆损伤〔2〕,广泛涉及衰老、退行性疾病、肿瘤等的发生〔3〕;抗氧化防御系统能防止氧及代谢产物对机体的毒性反应,维持其平衡是决定细胞生存状态的重要因素。

  1.2 细胞凋亡 细胞凋亡是多细胞有机体为保持自身组织稳定、调控自身细胞的增殖和死亡之间的平衡、由基因控制的细胞主动性死亡过程〔4〕。确认细胞凋亡的主要特点:细胞体积变小,染色质浓缩,呈块状致密染色区,DNA分子被特异性DNA内切酶在核小体间切断,核裂解,形成凋亡小体,被具有吞噬能力的细胞清除。凋亡细胞的DNA琼脂糖凝胶电泳表现为相差180~220 pb大小的梯状图谱。个体的发育与细胞凋亡密切相关,机体的生长发育及衰老均离不开细胞凋亡的调节,多种因素参与了细胞凋亡的调节过程。

  1.3 自由基影响细胞凋亡 在诸多凋亡的诱因中,体内代谢或外源性因素产生的自由基均被证实可诱导细胞凋亡〔5〕。电离辐射是引起细胞凋亡的重要因素之一,是通过直接辐射水分子产生羟自由基导致细胞内大分子的氧化损伤,使蛋白质氧化、DNA链断裂、细胞膜起苞、脂质氧化等,而这些正是细胞凋亡的特征。但羟自由并不是造成凋亡时DNA电泳区带呈梯状的直接原因〔2〕,它与凋亡初期DNA被切割成碱基片段过程有关。自由基可直接诱导细胞凋亡,Lennon等对4种不同造血细胞HL60、U937、Molt-4和Daudi进行体外培养,发现活性氧自由基(ROS)直接引起细胞凋亡,其机理可能与ROS引起Ca2+内流有关。许多不同的细胞系在暴露于剂量为10~100 mmol/L的过氧化氢时,均可诱导细胞凋亡的发生〔2〕;而在1~10 mmol/L剂量的过氧化氢时,表现有丝分裂原的作用,刺激细胞生长;剂量大于100 mmol/L时,表现细胞毒性作用;达到400 mmol/L时,直接引起细胞坏死。这种不同剂量的过氧化氢与细胞生长状态的相关性,提示自由基定量作用对细胞凋亡的发生有重要影响。

  一氧化氮(NO)是一种自由基,具有单个未配对电子,化学性质非常活泼,可与分子氧形成氧自由基和过氧化氢。NO已作为巨噬细胞、单核细胞的凋亡诱导剂〔6〕,细胞内源性和外源性NO的增加可导致细胞凋亡,其原因可能是对DNA的直接损伤而导致细胞凋亡。

  活性氧是一种高度活性的非特异分子,可调节细胞凋亡,介导细胞凋亡,这己被众多学者从多种途径证实。肿瘤坏死因子(TNF)可诱导细胞内氧产生,细胞内表达Mn-SOD能抑制TNF所引起的细胞凋亡。Tory等〔7〕通过特异性抑制PC12神经细胞系中Cu-Zn-SOD的合成试验,证明SOD活力下降可导致细胞凋亡,这种凋亡是ROS诱导的。对HIV感染的研究结果提示,细胞内SOD、过氧化氢酶减少,可能导致细胞凋亡〔8〕。许多抗氧化活性物质可阻止细胞凋亡。Hockenbery等〔9〕发现过度表达谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的小鼠IL-3依赖的FL5、FL12细胞能在缺乏IL-3的情况下存活。另有人发现过度表达Mn-SOD的肿瘤细胞能耐受辐射、抗肿瘤药物所导致的细胞凋亡。活性氧虽可诱导细胞凋亡,但并不是细胞凋亡的必需物质,如将细胞培养在厌氧环境,活性氧不可能产生,但细胞凋亡仍在发生〔10〕。

  与细胞凋亡密切相关的基因bcl-2被证实可通过调节抗氧化途径阻止一系列氧化应激诱导的细胞凋亡。它可阻止γ射线诱导的细胞凋亡〔8〕,γ射线是通过对水的电离形成活性氧而引起DNA损伤,bcl-2位于细胞内氧自由基产生的细胞器,如线粒体、内质网、核膜等,由此推测bcl-2是通过抑制电离辐射产生的ROS对脂质过氧化作用而发挥其抑制细胞凋亡的功能。另有人认为,bcl-2抗凋亡作用的可能机制是作为自由基清除剂,如在体内大多数羟集团产生与氧自由基、过氧化氢、Fe2+集中的特异位点上,bcl-2可以在活性氧特异产生部位来调节抗氧化途径〔9〕。

作者: 王新玲 李月彩 侯颖春 2004-9-27
医学百科App—中西医基础知识学习工具
  • 相关内容
  • 近期更新
  • 热文榜
  • 医学百科App—健康测试工具