医源世界
首页合作平台医学论文基础医学论文生物化学

载脂蛋白(a)遗传多态性与终末期肾脏病

来源:国外医学临床生物化学与检验学分册
摘要:摘要脂蛋白(a)[Lp(a)]是动脉粥样硬化、冠心病的独立危险因子。载脂蛋白a[apo(a)]具有遗传多态性,并与Lp(a)浓度密切相关。至今已发现apo(a)的11种多态型,组合形成66种表型。不同apo(a)分子量表型的血清Lp(a)水平与其分子量呈负相关。...

点击显示 收起

  摘要 脂蛋白(a)[Lp(a)]是动脉粥样硬化、冠心病的独立危险因子。载脂蛋白a[apo(a)]具有遗传多态性,并与Lp(a)浓度密切相关。至今已发现apo(a)的11种多态型,组合形成66种表型。不同apo(a)分子量表型的血清Lp(a)水平与其分子量呈负相关。低分子量apo(a)表型与冠心病密切相关。在终末期肾脏病中,增高的血清Lp(a)水平与高分子量apo(a)表型患者肾功能不全的发生有关。低分子量apo(a)表型可预测终末期肾脏病患者动脉粥样硬化发生的危险性。

  关键词:载体蛋白类;脂类;遗传多态性;终末期肾脏病;动脉粥样硬化

  血清脂蛋白浓度及其代谢主要由载脂蛋白(apo)所调控。目前已有大量的研究表明apo遗传多态性与动脉粥样硬化(AS)及血管性疾病有密切关系[1~4]。近年来大量的观察发现,肾小球硬化与全身性AS在生化及组织学特征方面都非常相似,其改变概括有:(1)病变区均有单核/巨噬细胞的侵入;(2)病变区细胞均有胆固醇及胆固醇酯积聚并形成泡沫细胞;(3)均有相应细胞(平滑肌细胞及肾小球系膜细胞)的增生;(4)均有细胞外基质的增生及硬化形成[5]。心血管疾病是终末期肾脏病(ESRD)的一个主要死亡原因。这类病人AS的形成与其血脂紊乱有密切关系[6]。有关apo(a)遗传多态性与终末期肾脏病关系的研究起步较晚。

  1 脂蛋白(a)的性质及组成

  脂蛋白(a)[Lp(a)]是血浆脂蛋白的一种,1963年由北欧遗传学家Berg所发现[7]。Lp(a)为球型颗粒,直径23.5~26.0nm,分子量为4.6×106~5.6×106。Lp(a)在琼脂糖电泳中位于前β位置。Lp(a)包含二类apo[8]:apoB100和apo(a);前者与LDL的apoB100相同,后者是Lp(a)的特征性成分。Apo(a)中含碳水化合物很多,故又称Lp(a)糖蛋白。Lp(a)在血清中的含量分布差别极大,为0.1~3g/L以上,存在个体及种族的差异。Guytan等报告黑人Lp(a)的浓度是白人的2倍,Lp(a)浓度分布在白人为高斜度曲线型非正态分布,而黑人是钟型分布[9]。升高的Lp(a)是AS及冠心病的独立危险因子[10,11]。

  2 apo(a)的分子生物学特点及遗传多态性

  mclead等[12]克隆出了个人apo(a)的cDNA序列,从而推测出其蛋白质的一级结构,发现aop(a)分子量约为500KD,含44529个氨基酸。Apo(a)主要由一种称为Kringle的特征性结构所构成。Kringle是由80个氨基酸残基组成的,它们均富含半胱氨酸,并能形成3个内部二硫键,形成一个形状颇似丹麦蛋糕的结构,称之为“Kringle“。Kringle有多种,命名为K1~5。apo(a)只含一个K5,K5的一端连接有37个K4,第36个K4中含有一个额外未配对的半胱氨酸,推测此处可能是apo(a)以二硫链与apoB100结合的部位。Apo(a)中的K4有75%~85%的氨基酸与纤维蛋白溶酶原(PG)Kringle 4的氨基酸残基相同,有共同的抗原簇,表现两者有交叉免疫反应。PG必须经过特殊酶如组织型PG激活物(t-PA)或尿激酶的作用,裂解为纤溶酶才能对其底物起水解作用。Apo(a)结构上有一蛋白酶活化区,但由于其中由丝氨酸替代了PG中的精氨酸,使其丧失了酶的功能。由于其Kringle结构与PG相似,推测apo(a)可能结合到象PG受体或纤维蛋白那样的大分子上,对PG激活为纤溶酶有抑制作用,因而使PG不能发挥其溶解纤维蛋白凝块的作用。再加上Lp(a)颗粒携带的胆固醇结合到血管损伤部位,因此它不仅促进AS形成,也阻碍血管内凝血块的溶解[8,13]。

  apo(a)受单一基因控制,位于第6号染色体6q26~27之间。单一基因区域有几个特殊的等位基因,代表大小不同的apo(a)异构体[13]。apo(a)以分子大小/电荷互不相同的多种形式存在。Merriselt等发现apo(a)有11种多态型,分子量为320-838KD。Apo(a)分子中的K4数目可在15~37之间变化,造成apo(a)有多种不同异构体。11种含有二条不同apo(a)多态型的组合可形成66种表型[14]。其中最常见的6种单一多态型根据分子量(400~800KD)命名为F、B、S1、S2、S3和S4,这是根据它们与apoB100相比较的相对电泳迁移率来确定的:F较ApoB100快,B与apoB100在同一位置,S慢于apoB100。在正常人,AS和高脂蛋白血症人群中,不同分子量表型的血清Lp(a)与其水平呈负相关,即高分子量apo(a)表型的血清Lp(a)水平低,反之则高[14]。大量的人群调查表明低分子量apo(a)表型与冠心病密切相关[11]。

  3 apo(a)遗传多态性与终末期肾脏病

  血Lp(a)水平在慢性肾功能衰竭、腹膜透析及血液透析(HD)患者中均升高[15]。慢性肾脏病患儿血清中Lp(a)水平与年龄、性别、肾脏病类型肾功能及尿蛋白的严重程度无关,但与apo(a)的表型有关[16]。Kronenberg研究表明在167例成人ESRD中108例(占65%)有颈动脉粥样硬化。这108例中低分子apo(a)表型CBB、BS、BS1、BS2、BS3、S1S3、S1S4及S2S3明显多于无颈动脉粥样硬化的患者。多元相关分析表明年龄、心绞痛、apo(a)表型是预测AS程度的意义指标。AS程度相同的ESRD患者中,低分子量apo(a)表型者的年龄比高分子量apo(a)表型者低10岁。对年龄<55岁的患者,apo(a)表型是预测AS的最有意义的指标。有AS的患者血Lp(a)水平明显高于无AS的患者。血Lp(a)升高与apo(a)表型多态性的频率分布无关,与正常对照组相比较,血Lp(a)水平只在高分子量apo(a)表型(S3S4型)之间有显著差异。而在低分子量apo(a)表型之间无明显差异[17]。ESRD患者在接受肾移植后血Lp(a)浓度下降。肾移植前有高血Lp(a)水平的低分子量型(F、B、S1、S2)患者在肾移植后血Lp(a)无明显变化,而高分子量型(S3、S4)患者血Lp(a)在移植后有明显下降,在肾移植3周后血Lp(a)下降到正常水平[18,19]。

 

作者: 曾华松 高岩 2004-9-27
医学百科App—中西医基础知识学习工具
  • 相关内容
  • 近期更新
  • 热文榜
  • 医学百科App—健康测试工具