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细胞凋亡研究进展

来源:中华病理学杂志
摘要:生物体内环境的稳定,不但依赖细胞增殖和分化,也依赖于细胞的凋亡。细胞凋亡(apoptosis)又称编程性死亡,是生物界重要的生命现象之一。从线虫至高等哺乳类动物,从胚胎至成人,从生理到病理,从生到死整个过程,体内不同的细胞多具有此种死亡形式。1972年Kerr等人重新提出研究,并命名为凋亡(apoptosis)。...

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  生物体内环境的稳定,不但依赖细胞增殖和分化,也依赖于细胞的凋亡。细胞凋亡(apoptosis)又称编程性死亡,是生物界重要的生命现象之一。从线虫至高等哺乳类动物,从胚胎至成人,从生理到病理,从生到死整个过程,体内不同的细胞多具有此种死亡形式。早在100多年前Carl Vogt 已发现这种死亡形式[1]。1972年Kerr等人重新提出研究,并命名为凋亡(apoptosis)。其后在凋亡的形态学和生物化学等领域取得新的认识。近期的研究在3方面有明确的进展。首先,从研究小线虫(C. elegans)凋亡调节基因,证实凋亡的发展是由遗传基因控制,其中以Ced-9, Ced-3和Ced-4基因的作用最先确定,哺乳动物也有相应的同源基因[2]。其次,阐明凋亡信号传递途径,特殊的死亡信号分子激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族(称为caspases),诱导细胞凋亡。第三,研究了凋亡和一些疾病的关系,了解疾病发病机制及应用凋亡理论和实践来防治疾病。

  一、细胞凋亡的形态学和生物化学改变

  细胞凋亡的形态改变[3]是多阶段的,首先是细胞缩小,胞质凝缩,内质网疏松并和胞膜融合,核糖体、线粒体等聚集,但结构无明显改变。染色质逐渐凝集成新月状,附在核膜周边,嗜碱性增强。以后细胞核固缩成均一的致密物,进而核碎裂,胞膜完整。继之核膜出芽,固缩染色质脱落,形成膜包凋亡小体(apoptotic bodies)。最终凋亡小体被周围吞噬细胞吞噬降解。

  随着细胞凋亡形态的研究,细胞生化的改变也逐步被阐明。(1)钙离子和蛋白激酶改变:细胞内Ca2+的堆积和重新分布,细胞核内Ca2+的增多[4], 激活核酸内切酶的活性,蛋白激酶C在不同细胞类别和不同周期活性表现不一。(2)核酸内切酶激活[5]把DNA内切成180碱基对倍数的核苷酸片段,呈梯状电泳现象。(3)组织谷氨酰胺转移酶的积累并激活。(4)细胞骨架如肌动蛋白的变化。(5)细胞表面糖链、植物血凝素与玻连蛋白受体增加,磷脂酰丝氨酸的外露改变细胞表面的生化特性。

  二、凋亡产生的3步骤

  凋亡的发生和发展概括为3个阶段[6]:信号传递阶段、中央调控阶段和结构改变阶段。

  1.信号传递[7]:诱导凋亡的细胞外因素(包括环境因素和体内因素)众多,进入细胞内是经信号传递阶段。各种诱导凋亡因子进入细胞内的途径是多种多样的,其中主要的是通过受体介导。接受凋亡信号的受体位于细胞表面, 称为死亡受体(death receptors, DR),当死亡配体(death ligands )和它结合激活死亡蛋白酶系统(death caspase)可以在几小时内诱导细胞凋亡。 死亡受体有肿瘤坏死因子受体基因家族,CD95(Fas或Apol)和DR(或APO)系列。死亡受体分为细胞膜外和胞质两区域,前者传导死亡信号,后者称死亡区域(death domain),参与激发蛋白酶系列和细胞产生凋亡调节机制[8]。

  2.中央调控:凋亡激发因子作用在线粒体,使线粒体内死亡基因ced-3/白细胞介素1β转化酶(ICE)和ced-4 (ced为线虫基因,ICE为哺乳类基因)及死亡抑制基因ced-9/bcl-2(ced-9 在线虫体内,哺乳类动物相应基因为bcl-2)激活,两者何居优势,决定细胞存活或凋亡。当ced-9/bcl-2 和ced-4(连接蛋白)和ced-3/ICE相结合,ced-3不能活化,防止一连串caspases 级联反应,细胞存活[9];当ced-9/bcl-2被促凋亡因子EGL-1结合,bcl-2失活,ced-4使ced-3/ICE活化引起细胞凋亡。线粒体释放细胞色素c(Cyto c)亦可使caspases活化,产生蛋白溶解,引起细胞凋亡。

  3.细胞结构改变:在前两阶段基础上,凋亡细胞出现特异的形态变化如细胞皱缩,核致密,微绒毛消失。生化特点是多种酶活化。细胞核的改变,认为是caspases活化的DNA酶(CAD)进入细胞核内使染色体的DNA断裂引起细胞死亡[10]。CAD的抑制因子ICAD拮抗CAD[11]。

作者: 沈忠英 2004-9-27
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