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EB病毒与相关肿瘤研究的新进展

来源:国外医学生理、病理科学与临床分册
摘要:摘要Epstein-Barr病毒(EBV),是一种DNA肿瘤病毒。感染人类,可以引起鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤,也与胃癌、肺癌、淋巴上皮癌的发生有一定的关系。本文就EBV与这些恶性肿瘤的相关性做一综述。鼻咽癌EBV通过人类唾液传播,有嗜人B淋巴细胞特性。...

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  摘要 Epstein-Barr病毒(EBV),是一种DNA肿瘤病毒。感染人类,可以引起鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤,也与胃癌、肺癌、淋巴上皮癌的发生有一定的关系。本文就EBV与这些恶性肿瘤的相关性做一综述。

   关键词 爱泼斯坦-巴尔病毒;肿瘤;鼻咽癌

  EBV通过人类唾液传播,有嗜人B淋巴细胞特性。首先感染人口咽部组织上皮细胞,随后播散到周围血B淋巴细胞呈潜伏感染状态。世界上大多数人在幼儿期就可感染EBV,并终身携带。近年来,越来越多的事实说明EBV与多种肿瘤发生相关。

  1 EBV与鼻咽癌(NPC)

  目前,在各种类型的NPC都已经检测到了EBV基因。还发现了有癌基因活性的病毒蛋白表达。Sam[1]检测26例有NPC临床症状而组织学正常的病例,其中3例EBNA1,BamH1A阳性,并且1年后这3例病人发生NPC。Yeung等[2]应用ISH证明了携带高拷贝EBV可能赋予肿瘤细胞一定的生长优势,使其成为优势细胞群,呈现转化特征。Pathmanathan等[3]研究了1811例不同类型的NPC,在11例原位癌和8例不典型增生病例中检出EBERs。应用Southern杂交出现7例中6例含克隆性EBV dNA,从而提出集中性细胞生长来源一个EBV感染细胞的假说。

  NPC患者鼻咽粘膜非典型增生和非典型化生者IgA/VCA抗体滴度显著高于粘膜正常者、单纯增生和单纯化生者。对这两组进行追踪观察,发现前者NPC检出率明显高于后者。这表明EBV与非典型增生、非典型化生及NPC的发生有关。

  虽然EBV与NPC的发生关系密切,但尚无动物实验证明单独EBV可引起上皮性癌。亦还须证明EBV是否是NPC的唯一病因。

  2 EBV与胃癌

  1990年Burke首次报道了1例与EBV相关的胃癌。1991年Shibata检测出伴有大量淋巴细胞浸润的未分化胃癌中有EBV dNA。次年[4],他检测了没有大量淋巴细胞浸润的胃腺癌128例,其中22例含EBV dNA。同时在淋巴结、肺或肝的转移灶中也存在EBV DNA。应用ISH法对EBV进行定位,发现阳性检测例的癌细胞核内及核仁中几乎都有EBERs表达。1993年Tokunaga报道了日本人与EBV相关胃癌约占胃癌的6.9%,可发生于胃的各个部位及各种类型的胃癌中。这是最先认为EBV与胃癌相关的报道。但以上研究均未能肯定EBV在胃癌发生中的致癌作用。因为发现正常胃上皮细胞和浸润淋巴细胞中没有EBV dNA,并且胃正常粘膜上皮细胞不表达CD21。

  Oda等[5]应用Southem杂交法检测具有淋巴细胞浸润的胃癌,发现了肿瘤细胞的克隆性增生和以一种附加体方式存在的EBV。提出感染发生在肿瘤转化之前,并与胃癌发生有关。Leoncini等[6]也提出,如果恶性转化后癌细胞才开始表达CD21,姥在肠型胃癌的非典型增生期,细胞也可因受体改变表达CD21而感染DBV,继发含EBV的癌细胞克隆性增生。Levine从而血清学角度证明癌细胞之EBV感染发生于癌变初期阶段或之前。

  EBV相关胃癌在北美发病率为16%,日本7%~11%,中国(沈阳市)3.4%[7]。与普通胃癌相比发病年龄无差异,男女比例3:1。病理学上,EBV相关胃癌在胃上部特别是贲门部癌的阳性率为最高。

  3 EBV与肺癌

  有研究认为呼吸道是EBV潜伏的最大场所。1989年Burtler等应用ISH法首次从1例华裔肺淋巴上皮癌(LELC)病人中检测出了EBV dNA。Chan调查了11例肺LELC患者,发现亚裔病例都有EBV检出,而白人病例都没检出EBV,说明EBV相关肺LELC的发生存在地域和人种的差异[8]。有研究证实肿瘤来自一个EBV感染细胞的单克隆增生。

  在对日本人肺癌的调查中,Kasai等[9]在5例低分化癌中检出EBERs和EBV dNA,他指出EBV相关肺癌不仅仅局限于肺LELC型中。张雷等[10]检测了北京市各种类型的肺癌标本87例,发现肺癌组织中EBV感染拷贝数明显高于癌旁肺组织,并提出EBV感染与肺癌细胞的生物学特性及肺癌的发展有关。但贾心善等[7]用EBER-1分子杂交法检查沈阳市58例肺癌,结果均为阴性。可见EBV感染有明显的地区差。

  Zyriranov报道,与健康者相比,非特异性慢性肺病患者血清中EBV/VCA抗体滴度水平呈有意义地升高。目前,对于非LELC型肺癌与EBV之间关系的研究还较少,肺癌与EBV之间的关系也有待进一步探讨。

  4 EBV与淋巴瘤

  随着Burkitt淋巴瘤和先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤被认为是EBV相关淋巴瘤后,近来又发现了许多EBV相关淋巴瘤的新亚型[11]。

  EBV相关淋巴瘤各亚型与EBV的关系程序存在差别:Burkitt淋巴瘤、先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤和脓胸后淋巴瘤,大约全部病例证明与EBV相关;NK淋巴瘤/白血病、鼻腔原发T/NK淋巴瘤、川崎氏病、脂肪织炎型皮肤淋巴瘤、纵隔B细胞淋巴瘤,EBV只在大多数病例存在;AILD型淋巴瘤和未分化大细胞型淋巴瘤,只有少数病例EBV阳性。此种差别可能是由于各亚型的发生机制造成的。

  EBV在体外可感染B细胞,使之永生化,并建立了类淋巴细胞株(LCLS)。在体内EBV感染的宿主细胞增殖能力很强,呈复数或多数细胞同时增殖。EBV相关淋巴瘤的发生机制有二个假设。第一,EBV潜伏感染基因产物可致宿主细胞永生化。这种机制主要发生在常见的淋巴瘤;第二,继发性基因异常。染色体转位可引起C-myc表达亢进。Burkitt淋巴瘤和合并免疫不全的淋巴瘤多由此机制发生。但其它类型淋巴瘤中,基因异常是多种多样的。在中、老年患者中,多处染色体异常的病例很多,多阶段的异常形成集聚产生的后果有待研究。

作者: 王冬 2004-9-27
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