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HbeAg阴性乙型肝炎病毒感染机理的研究进展

来源:国外医学病毒学分册
摘要:乙型肝炎病毒(HBV)感染是严重威胁人类健康的问题,尤其在地方性流行区域如东亚和地中海地区。HBV在与宿主相互作用的过程中,形成了持续感染和逃避清除的精确机制,但至今仍知之甚少。由于1989年Carman[1]的开创性工作,使得人们逐渐意识到HBV变异可能是上述精确机制中相当重要的一部分。在HBV感染的自然史中,伴随HBeA......

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  乙型肝炎病毒(HBV)感染是严重威胁人类健康的问题,尤其在地方性流行区域如东亚和地中海地区。HBV在与宿主相互作用的过程中,形成了持续感染和逃避清除的精确机制,但至今仍知之甚少。由于1989年Carman[1]的开创性工作,使得人们逐渐意识到HBV变异可能是上述精确机制中相当重要的一部分。

  在HBV感染的自然史中,伴随HBeAg的阴转往往是HBV病毒血症的消失或炎症的静息。但在一部分感染者中如重型肝炎患者,感染起始即为HbeAg阴性;另一部分感染者中如慢性肝炎患者,HBeAg阴转并不意味着炎症活动的停止。HBeAg阴性而存在HBV病毒血症的情形定义为HBeAg阴性的HBV感染。对其形成的原因,很多作者从HBV变异角度在分子水平上进行了深入的探讨。

  1 转录水平

  HBeAg前体翻译自3.5Kb的前C mRNA。前CmRNA转录受核心基因启动子(CP)控制和调节[2]。CP包括基本启动子(BCP)、上游调节序列(CURS)和负调节元件(NRE)。BCP以相对独立的作用调控着前CmRNA和前基因组mRNA的转录[3]。

  迄今为止,BCP变异与HBeAg阴性HBV感染的关系已基本明确。首先,在研究HBeAg阴性HBV感染者时发现,BCP变异很常见,变异类型包括nt1752~1776区段内的点突变和不同长短长段的缺失,以T1762/A1764联合点突变最为常见[4];在以HBV慢性感染者为对象,对HBV进行时间生物学研究时发现,T1762/A1765变异株具有明显的生存优势,表现为快速的优势积累,在炎症活动明显的慢性乙型肝炎患者中尤其如此;与此同时,虽然HBV病毒血症持续存在,HBeAg血清学状态已发生由阳到阴的转换。在体外实验中发现,T1762/A1764联合点突变影响前CmRNA的转录效率,使得该mRNA转录水平下降至1/5~1/3[7~9];关于是否影响前CmRNA的转录起始的精确性,有两个相互矛盾的结果:一者认为T1762/A1764变异使得前CmRNA的转录起始位点飘移6~10个核苷酸[8];另一个结果显示前CmRNA的5’端是一致的[9]。结果间矛盾的原因尚不明确。检测蛋白表达时发现,T1762/A1764使得HBeAg水平下降至20%,这与早期的临床研究结果似乎并不吻合;后来的研究认为HBeAg检测方法的敏感性造成了体外实验与临床研究的差异[10]。

  与此同时,T1762/A1764变异株却导致HBV复制效率和核心抗原表达水平提高[7~9]。HBeAg表达降低的同时病毒水平增加,其中的原因仍不明确,但最近的一项实验结果似乎给出了部分答案。体外包装实验证实,HBeAg前体可以干扰HBV的包装过程;由于HBeAg前体与 hBV核心蛋白结构上的相似性,在核心蛋白与前基因组mRNA进行装配的过程中,HBeAg前体也可被误装配,但无法进行下一步的逆转录和复制过程[11]。因此HBeAg前体是影响HBV包装、复制的原因之一。所以,T1762/A1764等影响到HBeAg前体形成的变异株可使HBV变异株复制水平提高。这也部分解释了T1762/A1764变异株在慢性HBV感染者中的优势积累现象。至于T1762/A1764变异株使得HBV核心蛋白增加的原因,可以推测,T1762/A1764变异时,可能因为HBV核心基因启动子内调节两个3.5Kb mRNA转录区域的活性比失衡,造成前基因组mRNA转录增多,从而在转录水平上影响HBV核心蛋白的表达。

  HBV BCP 变异对宿主的影响目前仍存在不同的看法。由于T1762/A1764变异株在各类HBeAg阴性HBV感染者中的普遍存在,因此BCP变异株相对于野株的毒力大小尚不能确定;虽然此类变异株能引起HBV复制效率和核心蛋白表达水平提高,但其对宿主免疫状态的影响仍未有实验结果证实。至于BCP变异株对干扰素治疗的反应,目前的证据还很不足[12]。鉴于T1762/A1764变异株在慢性肝炎患者存在优势积累现象,因此在判断干扰素疗效时,HBeAg阴转可能是个假象。所以,需要,更精确的疗效判断标准。

  由于CURS和NRE对HBV bCP的活性具有较强的调控作用[2],两个区段是否存在影响前CmRNA转录的变异,尚缺乏足够的证据,有待于进一步研究。

  2 翻译水平

  在翻译水平上影响HBeAg形成的病毒因素主要是HBV前C基因变异,包括A1896即前C终止密码子变异和前C起始密码变异[13]。A1896变异使得前C第28位密码子由UGG突变为UAG(终止密码),造成HBeAg前体翻译提前终止。前C起始密码突变大约占前C变异的10%。

  A1896变异与HBeAg血清学状态的关系,并不是绝对的直接相关关系。在一部分感染A1896变异株的感染者中,应用酶免疫法可以检测到HBeAg;同时也发现个别慢性乙肝病人中,其感染的毒株虽由G1896突变为A1896,HBeAg血清学结果依然呈阳性(待发表结果)。其原因可能是,UAG作为终止密码,其将翻译过程终止的能力在三个终止密码中是最低的,即经常被读通。虽然前C第28位氨基酸突变为终止密码,翻译HBeAg前体的过程仍有限度地进行,因此A1896变异对HBeAg形成的影响在某种程度上来讲也是相对的。

作者: 陈金军 侯金林 2004-9-27
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