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单基因遗传性高血压

来源:国外医学心血管疾病分册
摘要:原发性高血压是一种多基因疾病,即在多个“微效基因”联合缺陷和外源环境因素共同作用下导致血压异常升高[1]。单基因性高血压和原发性高血压明显不同,它是由于某一个基因突变造成的,常少年发病,符合孟德尔遗传定律,两者既有区别又有联系。1单基因性高血压分类目前被确认的单基因性高血压共有四种,按其被确认时间依......

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  原发性高血压是一种多基因疾病,即在多个“微效基因”联合缺陷和外源环境因素共同作用下导致血压异常升高[1]。单基因性高血压和原发性高血压明显不同,它是由于某一个基因突变造成的,常少年发病,符合孟德尔遗传定律,两者既有区别又有联系。

  1 单基因性高血压分类

  目前被确认的单基因性高血压共有四种,按其被确认时间依次为:糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症(glucocorticoid remediable aldosteronism,GRA)、Liddle综合征、拟似盐皮质激素过多症(apparent mineralocorticoid excess,AME)和Bilginturan综合征,相信将来还会有新的单基因性高血压被确认。

  1.1 糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症

  GRA是第一个被确认的单基因性高血压,患者常表现为中到重度高血压,伴低肾素和低血钾,其主要发病机理是醛固酮大量“异位分泌”导致水钠潴留所致[3]。

  人类正常8号染色体含有两个调节肾上腺皮质激素分泌的基因:11β-羟化酶基因和醛固酮合成酶基因,两者不仅具有高度序列同源性,而且其内含子、外显子排列顺序亦完全相同。生理情况下,11β-羟化酶主要受ACTH调节,是糖皮质激素合成的限速酶,而醛固酮合成酶主要受血管紧张素Ⅱ调节。在减数分裂期间,由于8号染色体两条染色单体联会时配对不精确发生不等将造成部分基因重复,使GRA患者第8号染色体不仅含有正常的11β-羟化酶基因和醛固酮合成酶基因,而且还携带有一个新的“融合基因”[4]。由于患者醛固酮分泌主要受ACTH调节,因此可给予糖皮质激素以抑制ACTH分泌,减少醛固酮合成。此外,醛固酮受体拮抗剂亦有一定效果。

  1.2 Liddle综合征

  此类患者同样表现为高血压伴低肾素和低血钾,但和GRA患者不同的是,此类患者体内并不存在肾上腺皮质激素的过多分泌。Liddle综合征患者病变位于肾脏,主要发病机理是肾远曲小管和集合管上皮Na+离子通道(ENaC)过度激活导致水钠重吸收过多[5]。ENaC含三个亚基:αβ和γ[6]。

  导致Liddle综合征的突变可分为三类:(1)无义突变,如R564X,这是由于编码第564位氨基酸的核苷酸存在一个C→T的转换,使原编码精氨酸的密码子成为终止密码子,导致翻译时C末端包括PY motif在内的75个氨基酸缺失[6]。其他的无义突变形式还有Q589X等。(2)错义突变,如导致βENaC pymotif氨基酸组成改变的P616A和Y618A,均由于单个核苷酸的置换导致密码子编码氨基酸相应改变[7]。(3)移码突变,如T592+1nt,由于在第592位密码子处插入一个C,导致该密码子以后的可读框完全改变,并在第605位提前出现一个终止密码子,造成翻译时C末端包括PY motif在内的45个氨基酸缺失[6]。其他的移码突变形式有P594△1nt、L579△32nt等[8]。

  对β或γ亚基保守的PY motif序列改变如体影响一EnaC活性,过去认识较少。目前认为,β或γ亚基突变对单个ENaC钠离子流通并无影响,而可能是改变了膜表面的ENaC数目[9]。Nedd4是一类泛素连接酶蛋白,它存在WW区和PY motif特异结合,介导EnaC的人胞和内化作用,因此Nedd4是ENaC的负性调节蛋白[7,10]。如PY motif改变或缺失,将造成ENaC不能和Nedd4结合,使ENaC半衰期延长,在膜表面大量堆积导致水钠重吸收增加[10]体外实验表明,损失PY motif的ENaC较野生型半衰期增加7.3倍[11]。

  Liddel综合征患者可给予ENaC阻断剂如氨氯吡咪,此外如有机会接受肾移植术症状亦可得以控制。

  1.3 拟似盐皮质激素过多症。

  AME患者体内并不存在盐皮质激素过多,恰恰相反,这类患者血压异常升高的原因是糖皮质激素过多,主要是皮质醇增多所致。

  人体盐皮质激素受体和糖皮质激素受体同源性高达94%。体外实验证明,糖皮质激素和盐皮质激素对醛固酮受体具有同样的亲和性[13]。考虑到血中糖皮质激素浓度远远高于盐皮质激素,因此体内必然存在一种机制以保证盐皮质激素和其受体特异结合,这种机制便是11β-羟固醇脱氢酶(11β-HSD)对皮质醇的灭活作用。

  11β-HSD有两种异构体,11β-HSDⅠ主要存在于肝脏,11β-HSDⅡ主要存在于肝脏,11β-HSDⅡ主要存在于肾脏和胎盘。AME是由于11β-HSDⅡ缺陷造成的[12]。已报道的11β-HSDⅡ基因突变多达十几种,分别位于第3、4、5外显子和内含子3,可分为以下几类:(1)无义突变,如R374X由于存在一个C→T转换,使第374位密码子成为终止密码子,导致翻译时C末端32个氨基酸缺失[13]。(2)错义突变,如R337C、R186C、R208C、R213C、R208H等,多为C→T转换所致[12~15]。其中R337C在AME患者中所占比例最高。(3)移码突变,如E356△1nt,导致第356位密码子以后的可读框完全改变,并在第395位提前出现一个终止密码子[13]。(4)整码突变,如Y232△9nt、R337△3nt[12]。(5)内含子突变,发生在内含子3的一个拼接点附近,导致由前mRNA生成mRNA时外显子4被略过,同样导致大片肽段丢失[13]。

  对AME患者可给予醛固酮挂号抗剂螺内酯并结合其他利尿剂治疗。

  1.4 Bilginturan综合征

  这类患者并不存在肾素抑制,也不属于盐敏感型[2]。除高血压外,均合并有短指畸形和脑血管异常,常表现为椎动脉分支血管的迂曲。Naraghi等[16]报道一组15例患者,100%合并有脑血管畸形。

  该综合征致病基因已被定位于12P11.2-12.2[17],但对该基因编码产物及其在Bilginturan综合征患者体内的突变情况目前仍不清楚。有作者推测这类患者的脑血管畸形可能影响到心血管中枢神经元的活动状态[16],但尚需进一步证实。此外,这类患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感系统反应正常,体外实验表明,其纤维母细胞存在过度增殖现象[17]。到目前为止,Bilginturan综合征是和原发性高血压最为相似的单基因高血压,但对其发病机理目前尚不了解。

作者: 佚名 2004-9-28
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