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乳腺癌治疗药物研究进展

来源:论文汇编
摘要:在过去几年中,乳腺癌的治疗虽然已取得了不少进展,但在临床上仍存在许多棘手的问题。一般来说,细胞毒素的化学治疗和激素治疗作为辅助治疗方法,对早期乳腺癌疗效确切,可减轻转移性病症的症状,但结果均不太理想,特别是在延长生命方面无明显改善。80年代治疗乳腺癌的重大进展是长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉烷类(ta......

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  在过去几年中,乳腺癌的治疗虽然已取得了不少进展,但在临床上仍存在许多棘手的问题。一般来说,细胞毒素的化学治疗和激素治疗作为辅助治疗方法,对早期乳腺癌疗效确切,可减轻转移性病症的症状,但结果均不太理想,特别是在延长生命方面无明显改善。

  80年代治疗乳腺癌的重大进展是长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉烷类(taxanes)和docetaxel的开发,另外还有几种新的细胞毒剂目前正处于开发阶段。在激素治疗方面,已开发出新的芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物。

  本篇主要介绍几种治疗乳腺癌的新化学结构药物。

  1.微管蛋白抑制剂(Antitubulin)

  1.1 长春瑞滨

  本品为长春花碱的半合成衍生物,其长春花碱环结构不同于天然的长春花属生物碱。本品主要抑制微蛋白聚集,破坏有丝分裂中纺锤体的形成,从而阻止细胞分裂中期的完成。

  本品主要通过静注方式给药,剂量为每1~2周15~30mg/m2,宜短时输注,主要经肝脏消除,肝功能受损病人应酌情减量。

  治疗晚期乳腺癌时,本品作为一线或二线药物,单独使用有效率34%~41%。对于曾用过以蒽环类为主的药物但仍出现病情恶化的病人,有效就绪为20%,由此表明本品可用于治疗对蒽环类耐药的乳腺癌。

  本品优点之一是毒副作用较少,使用新的给药方案时,如每21天治疗3天,同时使用造血生长因子可缓解本品引起的中性白细胞减少症。本品口服生物利用度低,目前仍未找到最佳的口服给药方案。

  研究发现,本品与紫杉醇合用时剂量增大,毒副作用并不增加。与紫杉醇合用时,应同时给予粒细胞集落刺激因子以补充其对血液功能的影响。与阿霉素合用的Ⅱ期临床试验结果良好,74%病人有效,其中21%病人效果明显。

  因此,本品是一种颇有价值的治疗乳腺癌的药物,特别是用于一线蒽环类药物治疗失败时。本品毒副作用较少而疗效较好,因此进一步的研究将主要集中于开发耐受性较好的口服给药方案以及高剂量使用和与其它药物合用的给药方案。

  1.2紫杉烷类

  紫杉醇与docetaxel用于治疗转移性乳腺癌,其中后者经药动学分析显示剂量应严格控制。紫杉醇由于呈非线性药动学特征,因此,至今仍难以确定最佳给药方案。实际上,其最大耐受剂量依输注时间而改变,因其可致严重的白细胞减少症,故应间隔3天输注140mg/m2。在一项研究中,26例病人输注本品96小时,有7例出现不同程度的疗效反应,若延长用药时间,则可以克服本品耐药情况的发生。另外发现,P-糖蛋白抑制剂与该类药物的耐药有关。在一项试验中,29例病人使用紫杉醇后再给予R-维拉帕米,只有2例病人出现耐药反应。

  对紫杉醇耐药的病人,应用docetaxel仍具有抗肿瘤作用。26例曾用过紫杉醇135~250mg/m2输注3~24小时的病人每21天使用本品100mg/m2输注1小时,有3例出现疗效,1例完全缓解。

  紫杉烷类与其它细胞毒性药物合用的研究正在进行。本类药物与蒽环类药物合用是治疗转移性乳腺癌最有效的药物且无交叉耐药性,因此对两药的合用已进行了几项Ⅰ期临床研究。阿霉素与紫杉醇合用时因服药顺序的不同而发生毒副作用,若先用后者,则会出现粘膜炎和最大耐受剂量(MTD)值很低,且前者血浆浓度峰值增加。若同时给药,则无相应的不良反应发生,且有24%~41%病人完全缓解,但心脏毒性发生率较高。

  1.3 cemadotin

  本品是一种从印度洋野兔Dolabella auriculana得到的多肽,为dolastatin15的类似物,主要作用于微管蛋白系统。受体结合研究显示本品与血管紧张素Ⅱ受体亲和力低。对本品不同的给药方案进行3项Ⅰ期临床研究,每3周静注本品1次,MTD为20mg/m2,具有心血管方面的剂量限制性毒性,有1例病人出现原因不明的急性心肌梗死。药动学研究显示,当病人服用MTD时,t1/2为9.6小时,分布容积为15L,血浆清除率为每分钟18.3ml。为避免血浆峰值过高和心血管毒性,应采用24小时输注方案,其主要毒性为中性粒细胞减少,有15%~24%的药物随尿液排出。

  临床前研究显示,反复给予本品可产生较严重的细胞毒性。对实体肿瘤病人进行的的Ⅰ期临床试验结果发现,主要毒性为中性粒细胞减少而无心血管方面的毒性。

  2 抗代谢物

  典型的抗代谢物5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤用于治疗乳腺癌已有多年,而新一代抗代谢药物包括胞腺嘧啶、脱氧核苷酸合成酶抑制剂、抗叶酸药和核苷类似物等,已在乳腺癌治疗中显示其活性作用。

  2.1 胸苷酸合成酶抑制剂

  Raltitrexed是一种具有特异性的能直接作用的水溶性胸苷酸合成酶(TS)抑制剂,在细胞内能完全且迅速代谢成聚谷氨酰胺形式,导致TS的抑制作用延长。不完全的聚谷氨酰胺的形成是本品产生耐药的原因。在1项Ⅰ期试验中,每3周本品3mg/m2输注15分钟,剂量限制性毒性有腹泻、白细胞减少、昏睡和可逆性转氨酶升高。药动学研究显示本品血浆浓度降低呈三相及t1/2较长。肝功能受损者无需调整剂量,但肾功能受损者应考虑减少剂量。

  对46例转移性乳腺癌病人进行了Ⅱ期临床试验,其中晚期病人已采用辅助治疗或激素治疗,结果有效率为26%,其中肝转移瘤病人占44%。

  此外有2种新的TS抑制剂LY-231514和AG-337,现在处于早期临床开发阶段,其中AG-337口服给药的研究正在进行。

  2.2 吉西他滨(gemcitabine)

  本品为另一类抗代谢药物,是与阿糖胞苷有关的脱氧胞嘧啶核苷结构类似物,主要抑制DNA合成,但需经脱氧嘧啶核苷激酶激活。本品耐受性相对较好,主要毒性为血小板减少和流感样症状,一般每周1次,每次30分钟静注8~1250mg/m2,每4周连续3次。

  2.3 依达曲沙(edatrexate)

  本品为叶酸拮抗剂甲氨蝶呤的一种类似物,也是一种TS抑制剂。临床前研究表明,本品较甲氨蝶呤能更完全地进入静止期细胞,可能与药物的聚谷氨酰胺形式更固定,分散状态减少有关。在Ⅰ期临床试验中剂量限制毒性有粘膜炎。推荐剂量为每3周静注1次,每次80~100mg/m2,33%本品随尿液排泄。24小时后血浆浓度低于15nmol/L的病人几乎无早期毒性的出现。

  2.4 capecitabine

  本品为口服5-氟尿嘧啶的前体药物。口服一日2次,最大耐受剂量为一日3514mg/m2。剂量限制性毒性有腹泻、恶心、呕吐、粘膜炎和中性粒细胞减少等。本品在胃肠道迅速吸收,并大量转化为5-脱氧-5-氟尿嘧啶。本品推荐剂量为一日2510mg/m2。

  3 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

  喜树碱(CPT)类似物作用机制独特,主要是抑制拓扑异构酶Ⅰ合成DNA。

  3.1 伊立替康(irinotecan)

  本品为一种前体药物,在体内快速酯化为活性代谢物SN-38,后者在血浆中含量较高,但只有内酯形式才有活性。主要毒性为腹泻和中性粒细胞减少。肝功能不全者及高胆红素血症病人应慎用。本品已于1997年在英国上市。

  3.2 topotecan

  本品为另一种拓扑异构酶类似物,其内酯环在不同pH条件下发生可逆性水解成为开环型羰酸酯类,需较长时间给药才能显示出其抗癌活性,剂量限制性毒性为非蓄积性中性粒细胞减少症。每3周连续5日静注1.5mg/m2,主要由肾和胆汁排泄,肾功能不全病人应减少剂量。

  研究中还发现本品与紫杉醇或阿霉素合用治疗转移性乳腺癌有很大的治疗价值。

  3.3 9-氨基-喜树碱

  本品对耐传统抗癌药物的肿瘤且有活性,是水溶性较差的一种喜树碱类似物,剂量限制性毒性为中性粒细胞减少、虚弱、腹泻、恶心、呕吐等。推荐剂量为每2~3周输注72小时,每小时35和45μg/m2。本品内酯物的稳态浓度与白细胞减少症有关。

  3.4 9-硝基-喜树碱

  本品为水不溶性喜树碱衍生物,在体内代谢为9-氨基-喜树碱。对晚期实体瘤病人进行的Ⅰ期临床试验表明,每周连续5天给药,一日2mg/m2出现血液学方面的剂量限制性毒性,包括粒细胞减少、血小板减少和贫血

  本品可用于不同肿瘤的治疗,尤其是对乳腺癌的治疗。

  4 蒽环类:阿霉素脂质体

  阿霉素在晚期乳腺癌治疗中是最重要的一线化疗药物,但其毒性大,特别是心脏毒性。若要减少毒性,又同时能维持治疗剂量,可与脂质体结合。阿霉素盐酸盐与脂质体结合后避免了肝脏对常规脂质体的摄取,且能随血液循环作用于全身。与阿霉素相比,本品半减期延长了,且血药浓度也有增大,在肿瘤部位的浓度高于阿霉素4~10倍,说明本品作用更大,耐受性更好。本品毒副作用明显低于阿霉素,临床剂量为每2周20~80mg/m2。

  5 蒽吡唑类

  该类药物有losoxantrone(CI-941),其结构与米托蒽醌类似,主要有抑制DNA合成的拓扑异构酶Ⅱ,剂量限制性毒性为白细胞减少,每3周静注1次,最大耐受剂量为55mg/m2。研究显示本品致心脏毒性的不良反应较少,有效率较高。

  Kraynak等将本品与紫杉醇合用,没有发现心脏和其它非血液方面的毒性。

  6 烷化剂

  目前开发中的烷化剂有环丙基吡咯并吲哚衍生物adozelesin和carzelesin,以及司他霉素(stallimycin)的苯甲酰芥子衍生物和他莫司汀等。

  7 铂类物:奥沙利铂(oxaliplatin)

  本品是一种新的二氨基环已烷,是无肾毒性的第三代铂类药物,抗肿瘤活性与顺铂相似。其胃肠道毒性较小,耐受性好,无肾毒性,血液学毒性很小。对某些耐顺铂的癌细胞仍有活性。剂量限制性毒性表现为因寒冷引起的外周反应,有时可致功能性损害,但停药后可恢复。

 

作者: 自动采集 2005-1-1
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