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郎格汉斯细胞与接触超敏反应

来源:论文汇编
摘要:摘要郎格汉斯细胞作为皮肤内的主要抗原呈递细胞越来越受到人们的关注,半抗原可诱导郎格汉斯细胞迁移、分化、成熟、郎格汉斯细胞通过表达细胞因子受体、神经介质的受体、粘附分子和可诱导的一氧化氮化合成酶参与接触超敏反应。外界因素可损伤或改变郎格汉斯细胞表面分子的表达,影响接触超敏反应的诱发。接触超敏反应(......

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  摘要郎格汉斯细胞作为皮肤内的主要抗原呈递细胞越来越受到人们的关注,半抗原可诱导郎格汉斯细胞迁移、分化、成熟、郎格汉斯细胞通过表达细胞因子受体、神经介质的受体、粘附分子和可诱导的一氧化氮化合成酶参与接触超敏反应。外界因素可损伤或改变郎格汉斯细胞表面分子的表达,影响接触超敏反应的诱发。

  接触超敏反应( cHS)是一种 cD8+T细胞( cD8+ tc)介导的对表皮致敏半抗原的反应,产生γ-干扰素( iFN-γ)的 cD8+Tc和产生白介素-4/白介素-10( iL-4/IL-10)的 cD4+Tc( th2)控制着 cHS的严重程度和持续时间[1]。郎格汉斯细胞( lC)是一种来源于骨髓及脾脏的树突状细胞,主要存在于表皮中,是表皮内主要抗原呈递细胞。在表皮接触半抗原之后, lC捕获处理半抗原,半抗原与 lC表面的免疫反应性 hLA-DR抗原结合后即形成完全的抗原复合物, lC携带此完全抗原到达局部淋巴结,将抗原呈递给 t细胞,诱发 cHS的发生。研究表明表皮中 lC的密度影响 cHS的结果,自然或人为造成了 lC的丢失将不能诱导 cHS的发生。由于仓鼠( hamster)颊囊上皮缺乏 lC,在其表面涂布接触致敏物后导致特异性无反应发生[2]。近年来许多学者对 lC在 cHS中受体的表达,细胞因子的分泌,神经激素的调节,外界因素如紫外线辐射( uVR)对其功能的影响等方面作了许多研究。本文就此作一综述。

  一、郎格汉斯细胞的迁移、分化、成熟

  初次接触半抗原之后,表皮内的 lC摄取半抗原、处理后,移向局部淋巴结,在那儿将抗原呈递给原始 t细胞。 weilich等通过免疫组化和电子显微镜观察发现半抗原诱导 lC的迁移到局部淋巴结的途径是通过真皮淋巴管而不是通过血管。小鼠表皮接触半抗原之后,表皮内的 lC数目减少,在真皮内的树突状细胞呈线状排列。进一步研究表明 lC的迁移和线状排列的形式仅与接触致敏因子有关,而与非致敏复合物无关。他们还发现不同的致敏物可以引起 lC的超微结构和迁移方式的不同[3]。

  lC在处理半抗原的过程中,由“静止”( resting)转化为“活化”( activated)的功能状态。 lC的活化与下列因素有关:角质形成细胞( kC)的触发作用,半抗原的直接作用,局部分泌的细胞因子( iL-6、 iL-12、 iL-1β、化学因子)和其它细胞因子如化学趋动因子、肿瘤坏死因子( tNF-α)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子( gM-CSF)的作用。其中 kC触发起着重要的作用。 kC在表皮接触半抗原后分泌炎症因子,这些因子激活局部内皮细胞,吸引白细胞,增加归巢细胞( resident cells)表面主要组织相容性复合体( mHC)、协同刺激分子( costimulatory)和粘附分子的表达。半抗原具有触发 kC释放炎症因子或直接作用于 lC诱导细胞因子分泌的能力,是活化 lC和诱导 cHS的最初刺激物[4]。

  lC在活化过程中增加表面 mHCⅠ类分子、 mHCⅡ类分子、粘附分子、协同刺激分子( b7-1、 b7-2)的表达。在 lC活化后,它摄取、处理和呈递抗原的能力发生了改变。从表皮中新鲜分离的 lC具有处理抗原且将蛋白抗原呈递给原始 t细胞的能力,而淋巴结中具有成熟表现形的 lC能有效地协同刺激 t细胞,但不能处理和呈递原始蛋白[5]。

  皮肤中除了主要的抗原呈递细胞 lC外,还有其它抗原呈递细胞如真皮内的树突状细胞[4]。体外实验证实,半抗原剂量的不同,所需要的抗原呈递细胞( aPC)所在的部位也不同。低剂量的半抗原致敏主要通过表皮 lC呈递,大剂量的半抗原很大程度上信赖于真皮抗原呈递细胞[6]。

  二、 lC受体表达及细胞因子分泌

  在 cHS中, lC表达粘附分子受体、细胞因子受体来参与免疫反应的触发和 t细胞的激活。 t细胞激活需要两个信号:一是由 t细胞表面 tCR与 aPC表面的 ag-MHC复合分相结合产生,二是分布于 t细胞和 aPC表面的粘附分子结合产生的协同刺激信号。仅有第一信号将引起 t细胞对该抗原的耐受或无反应。只有当两个信号同时存在, t细胞才进行增殖、活化和分化。已证实, lC表达粘附分子 iCAM-3、 e-选择凝集素、 cD50、 b7-1、 b7-2等参与免疫反应的触发和 t细胞的激活[1,7-9]。以协同刺激信号 b7分子为例,从半抗原致敏的动物体内分离的的 lC上表达 b7-1和 b7-2分子,在激活 cD4+Tc和 cD8+Tc的过程中提供协同刺激信号,且 b7-1和 b7-2作用不同。在半抗原致敏感过程中, b7-1和 b7-2可以促使 cD4+Tc向两个不同的亚型 th1和 th2发展。 b7-1诱导 cD4+Tc向 th1发展,加重 cHS的发生。 b7-2诱导 cD4+Tc向 th2发展,可以阻止或减轻 cHS。再者,在用抗 b7-2抗体处理过的动物。 cD4+Tc和 cD8+Tc产生的细胞因子减少,并提示这种对 t细胞的共同刺激不能由 lC表达的 b7-1来弥补,单独给予抗 b7-1抗体可以抑制 cHS的发展,提高 th2的数量,对产生 iFN-γ的 cD8+Tc没有抑制作用[1]。

  larregina等用流式细胞计数分析短期培养后的 lC上细胞因子受体表达情况。他们发现新分离的未经培养的 lC( fLC)80%显示 gM-CSF受体α链阳性,15%GM-CSFβ链阳性,100%75kD的 tNF受体( tNFR)阳性,78%IL-IRII型阳性, iFNγ r亦阳性。仅少数 fLC表达 b7-1和 b7-2。在 fLC上不表达 g-CSFR、 iL-2R的α、β链、 iL-4R、 iL-7R、 iL-8R与55kD的 tNFR-CSFR、 iL-1RⅡ、 iL-2RR的α、β链、 iL-6R和 gp130的表达,100%的 lC表达 b7-1和 b7-2。这些受体有利于 lC的活化、迁移和功能的调节[10]。如缺乏75kD tNFR的小鼠, lC的迁移能力大大地降低,在 cHS中 lC的活化能力也下降[11]。

  lC是表皮内唯一表达蛋白激酶 c-β2( pKC-β2)的细胞, pKC参与转导由生长因子、细胞因子及其他生物活性分子传递的细胞外信号。 pKC-β2表达的下调可削弱 cHS中的功能[12]。此外,在接触半抗原之后, lC分泌 iL-6、 iL-12、 iL-12能正性调节 th1的免疫反应,诱导 iFN-γ的产生和细胞毒 t细胞的分化[13,14]。

  三、 lC表达可诱导的一氧化氮合成酶( iN-OS)

  一氧化氮( nO)现已被公认为是许多生物学系统的关健介质。它具有“看家作用”( house-keep)和免疫调节作用。 nO由两种异构的 nO合成酶( nOS)合成:钙依赖性原有的 nOS( constitutive NOS,cNOS)和可诱导的 nOS( inducible nOS,iNOS)[15]。 abrar等发现, lC是表皮中 iNOS的主要来源。他们通过小鼠表皮细胞的分离培养用 rT-PCR方法证实 iNOSmRNA表达主要在 lC上,而不在 kC上[16]。1998年 ross等发现 nO参与 cHS。他们用接触变应原二硝基氟苯( dNFB)接触 bALB/c小鼠诱发 cHS,发现这个反应可以被 nOS的抑制因子 n-甲基-L-精氨酸( l-NMA)大幅度地减轻。通过对耳肿胀反应和耳组织切片的观察评价,能够抑制 iNOS酶的胍氨基也可以减轻 cHS。他们用 rT-PCR发现 lC在单个细胞水平产生少量但极其重要的 iNOS,KC表达少理的 iNOSmRNA.在体内用 dNFB激发 cHS反应后, lC和 kC表面的 iNOSmRNA表达均增加,但 lC表达高水平的 iNOSmRNA。这些结果均证明 lC是表皮中 iNOS的主要来源,产生 nO参与接触超敏反应[17]。

  四、 lC表达神经介质受体和分泌某些神经介质

  研究表明,表皮 lC在解剖上与表皮神经相关。 lC和其前体能表达神经系统中常见的蛋白。如 s100蛋白、神经特异性烯醇酶。 lC能表达神经介质的受体,如降钙素基因相关蛋白( cGRP)、 p物质( sP)、基因相关蛋白( gRP)和α-黑素刺激激素(α-MSH)的受体。神经介质通过这些受体来调节 lC的功能[18]。以 cGRP为例, cGRP能抑制 lC抗原呈递作用,其机制可能是 cGR使得 lC内第二信使 cAMP升高,促进 lC表面 cGRP受体的表达,抑制 lC上 b7-2分子表达、部分通过改变细胞因子如 iL-10、 iL-1β的表达来帮助细胞免疫中低浓度抗原呈递。并且证实 cGRP是在局部起作用[19,21]。

  iC受到刺激后产生α-MSH。α-MSH是一有力的免疫调节因子,能抑制炎症因子 iL-1、 iL-2、 iFN-γ的产生和活性,下调抗原呈递细胞上 b7的表达。实验证明,α-MSH可抑制接触超敏反应诱导诱导半抗原特异性的耐受[18,22]。

  五、紫外线辐射( uVR)对 lC结构和功能的影响

  一些物理、机械、化学因素可增加、减少或损伤 lC,影响它的功能,从而影响 cHS的诱发。急性低剂量 uVB(40mJ/cm22h)辐射可破坏的 lC的骨架来削弱 cHS反应,这主要是由于紫外线激活的顺式尿刊酸( cis-UCA)及肿瘤坏死因子-α( tNF-α)触发引起。用 tNF-α(20ng、 cis-UCA(200μ g)皮下注射于 bALB/c和 c3H/HeN小鼠,其结果与 uVB(40ml/cm22h)照射后相似,均能引起 lC胞浆内波形蛋白( vimentin)的表达减少,波形蛋白的减少与细胞骨架的损坏有关[23]。低剂量 uVB(10ml/cm2或20ml/cm2)辐射部分通过阻止 lC上 b7-1和 b7-2的功能表达来抑制 lC的抗原呈递作用[24]。长期低剂量 uVB(10ml/cm25d/w×4w)辐射引起局部和系统的免疫抑制以及对半抗原的免疫耐受。 bestak等用长期低剂量 uVA辐射,观察其对 c3H/HeJ小鼠皮肤免疫系统的影响,结果发现, uVA使得表皮内 lC消除而引起局部的非系统的免疫抑制[25]。另外, kremer证实一定量的 uVR可以诱导 lC的死亡表面分子的丧失,但不改变 lC的迁移特性[26]。

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  2000-02-25 14:00

 

作者: 自动采集 2005-1-1
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