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耐多耐结核菌感染的研究进展

来源:论文汇编
摘要:耐多药结核菌(MDR-TB)感染是全球性的日益严峻的难题。本文叙述了MDR-TB流行病学、耐药原因和机制、诊断、治疗以及预防方面的研究进展。不合理化疗等人为因素是MDR-TB菌株形成的主要原因。对MDR-TB的及时判定、选择合理的化疗方案、直接督导全程化疗是减少MDR-TB发生及传播的有效手段。...

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  耐多药结核菌(MDR-TB)感染是全球性的日益严峻的难题。本文叙述了MDR-TB流行病学、耐药原因和机制、诊断、治疗以及预防方面的研究进展。不合理化疗等人为因素是MDR-TB菌株形成的主要原因。对MDR-TB的及时判定、选择合理的化疗方案、直接督导全程化疗是减少MDR-TB发生及传播的有效手段。

  结核病是人类传染病中的主要疾病之一。一些结核病患者尽管接受了标准化疗方案,却仍然持续排菌超过1年,被称之为“慢性排菌者”或“难治性结核患者”,造成这种现象的主要原因是耐多药结核菌(mutiple drugs resistant Bacillus tuberculosis,MDR-TB)的出现,对MDR-TB的定义有两种观点,一种认为MDR-TB是指对链霉素(SM)、异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、吡嗪酰胺(PZA)中任何两种以上的药物耐药的结核菌。另一种认为MDR-TB是指至少对INH和RFP发生耐药的结核菌。我国在1997年全国耐药结核病学术会议上将MDR-TB定义统一为前一种观点[1]。MDR-TB感染是全球日趋严重的新问题,在过去10~15年间,由于HIV的传播及其它一些社会因素的影响,已对人类造成新的威胁。HIV感染者若并发KDR-TB感染,其死亡率可高达72%~89%[2]。

  流行病学

  MDR-TB在世界各国发生率为0.14%~2.7%。按地域分布以南美洲、非洲、东南亚地区较高,而澳洲较低[3]。MDR-TB感染者死亡率显著高于对单药耐药的结核患者,尤其是对INH、RFP耐药的患者[4]。

  曾接受抗结核治疗者MDR发生率远高于未接受过治疗者,MDR患者中曾接受抗结核治疗者高达40%。有资料表明原发性和继发性MDR-TB感染在耐药结核菌(DR-TB)感染者分别占2.8%~41.1%[5]。原发性耐药多数与HIV有关。

  多元回归分析发现HIV感染与MDR-TB高度相关,是MDR-TB的重要危险因素。HIV感染或AIDS患者合并症较多,发生MDR-TB感染后极易延误诊断,造成传染源迅速播散。此类患者因免疫力低下容易因注射引起感染,故很少选用SM等需要注射的药物,使可供选择的有效药物更显不足。但也有资料显示,HIV阳性组MDR发生率虽高于HIV阴性组,但差异未达到以统计学意义[6]。随着HIV感染的蔓延、流动人口的增多,预计MDR-TB的发生及传播将更为严重。

  耐药原因和机制

  原发性MDR-TB指感染多重耐药菌,若感染敏感细菌而在药物治疗中产生多重耐药称为继发性DMR-TB[7]。

  行绵羊红细胞玫瑰花结试验发现MDR-TB患者T细胞免疫抑制较非耐药患者更为明显[8]。可推测细胞免疫能力低下是患者发生MDR-TB的重要原因。

  分子技术研究提示了MDR-TB的基因突变基础。发现耐RFP是由ropB基因突变引起,耐SM是由rpsL(或)rrs基因突变所致,耐INH与katg、inhA/mabA、ahpc基因突变有关,耐氟喹诺酮(FQ)类药则与gyra基因突变有关[9,10]。应用IS6110 dNA印迹法分析DNA构象,显示MDR-TB株的簇数明显少于并小于敏感株[11]。未发现耐药结核分支杆菌存在质粒介导的耐药性分子机制。

  MDR-TB菌株的自然发生频率很低,且多为耐单菌株,同时对INH和RFP耐药的野生突变株出现机率为10-14,因此病灶内出现同时耐两种或以上(特别是耐INH和RFP)药物的野生突变株几乎不可能。而且各个耐药基因位点不相连,不会因某位点突变而同时对两种以上药物耐药。因此MDR-TB的出现主要由人为因素引起[12]。

  若抗结核治疗只选用单药甲,当敏感株杀灭后,耐甲突变株便可存活并繁殖,形成耐甲药菌群。此时若单用乙药,当敏感株再被杀灭后,又会发生耐乙药的突变株存活繁殖,从而形成既耐甲药又耐乙药的MDR-TB菌群。显然即使甲、乙药联合也不能杀灭菌株,此为假联合。因此而发生的结核病便为继发性MDR-TB感染。

  HIV感染、抗结核方案不合理、药源不足、药品质量差、患者吸收障碍及对治疗依从性差等造成了MDR-TB发生率持续上升。其中以不合理化疗危害最大。

  诊 断

  肺结核患者经标准化疗方案治疗4个月,痰菌未转阴甚至加重,应高度怀MDR-TB感染。但确诊需要依靠痰培养及药敏测定。

  分子技术可采用限制性片段长度多态性方法(restriction fragment length polymorphism,RFLP)测定DNA插入片段IS6110,IS6110是结核分支杆菌特异的核酸插入片段,用此方法在药物敏感株中不能检出IS6110,而耐药株在感染早期或“克隆”阶段就可测出[9]。分子技术较之传统方法更快捷、更敏感。但在推广应用上存在许多困难。

  治疗及预防

  制定合理方案 根据药敏结果并参考既往用药情况选择用药,采取多种有效药物组合,并督促患者足量及全程用药。对治疗失败的病例决不可以贸然增加单种药物,切忌“假联合”。应选用4~7种药物联合,疗程宜长,一般应在痰菌阴转后继续治疗1年,总疗程12~36个月。MDR-TB的治疗方案须个体化,并以药敏试验为基础。

  直接督导化疗(direct observed therapy,DOT) WHO全球结核病防治计划下预言:DOT可使下个10年的结核病年发病率下降一半。对于治疗依从性较低的患者,如无家可归者、吸毒者及各种原因不能完成疗程的患者,推荐采用DOT。卫生行政机关、医务工作者都应充分认识到DOT所带来的巨大效益。我国北京实行的“短程化疗加全程督导”以及上海开展的“短程化疗加全程管理”都是这一理论在实践中的应用。

  开发新的抗结核药作为结核菌胞壁主要成分的分支菌酸,其生物合成过程是抗结核药的最好靶标。分支菌酸的合成需要酮化和甲氧化,能够干扰酮化或甲氧化过程的化学药物即有可能成为有效抗结核药[2]。

  氟喹诺酮类药物的抗结核疗效已获得普遍肯定,特别是氧氟沙星。相对其它二线抗结核药来说,其毒性小,疗效高。此类药不仅用于初发、复发治疗,还可用于预防。有人预测氟喹诺酮类将成为治疗结核的一线药物[13]。

  利福布汀(Rifabutin)的开发应用已获初步成功,150mg/d可获较好疗效且副作用小。利福布汀可作为治疗失败后新方案的主要用药,尤其适用于AIDS患者的分支杆菌感染[14]。大环内酯类药物的抗结核效能也在研究中。

  手术治疗 化疗4个月后痰菌不能转阴甚至加重,说明发生耐药,如为MDR-TB感染应高速化疗方案。若病灶局限,患者心、肺功能许可,也可手术治疗。

  免疫治疗 近年新开发的结核杆菌疫苗主要有DNA疫苗、滤液蛋白疫苗、新的重组BCG疫苗、营养缺陷的分支杆菌疫苗、无毒力的分支杆菌疫苗。用于MDR-TB的无毒力疫苗株NCTCI11659特别引人注意,与现代短程化疗方案结合,将大大降低治疗失败率及治疗期间的死亡率。更适于合并HIV感染的患者及原发耐药的患者。其作用机制可能是通过肾上腺的激素而影响免疫系统,但只是推测[15]。

  耐药菌株的监控 防疫机构应注重药物敏感性及耐药性的持续监控,判定本地区耐药株的流行疫情,以指导化疗方案的合理调整。

参 考 文 献

  1 Conference Summary.Chinese J Tuber Res dis,1997;20(6):382-383

  2 McDermott LJ,Glassroth J,Mehta JB.Dis month,1997;43(3):113-180

  3 Breslin AB.Anaesth Intensive Care,1996;24(2):176-179

  4 Schaaf HS,Botha P,Beyers N et al.Trop Med Int heaalth,1996;1(5):718-722

  5 Zhang LX.Chemotherapy,1996;42(Suppl3):16-19(discussion:3)

  6 Frieden TR,Woodley CL,Crawford JT et al.Tuber Lung dis,1996;77(5):407-413

  7 Humma LM.Am J Health Syst Phamacol,1996;53(19):2291-2298

  8 Chukanov VI,Kuzmina NV.Probl Tuberk,1996;(1):17-19

  9 Cockerill FR,Williams DE,Eisenach KD et al.Mayo Clin proc,1996;71(3):221-229

  10 Bifrni PJ,Plikaytis BB,Kaapul v.JAMA,1996;275(6):452-457

  11 Sooligen D,Weezenbeek CS,Haas P et al.Ned Tijdschr geneeskd,1996;140(6):2286-2289

  12 Shuliang G,Chonglin W,Yongai L.Chinese J Tuber Res dis,1997;20(2):69-71

  13 Reichman lB.Chemotherapy,1996;(Suppl):2-9(discussion:30-33)

  14 Crassi C,Peona V.Clin Infect Dis,1996;22:50-54

  15 Stanford JL,Stanford cA.Immunobiology,1994;191(4-5):555-563

 

作者: 自动采集 2005-1-1
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