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肾移植受者应用他克莫司治疗窗浓度的探讨

来源:中华器官移植杂志
摘要:摘要目的寻求适合国人肾移植受者他克莫司(FK506)理想治疗窗浓度范围。方法应用微粒子酶免疫分析法测定58例肾移植患者口服FK506后12h的血药谷浓度,并观察排斥反应的发生及药物的肾毒性。结果FK506的血药浓度,术后1个月为(13。1)μg/L,2~3个月为(9。...

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  摘 要 目的 寻求适合国人肾移植受者他克莫司(FK506)理想治疗窗浓度范围。方法 应用微粒子酶免疫分析法测定58例肾移植患者口服FK506后12 h的血药谷浓度,并观察排斥反应的发生及药物的肾毒性。结果 FK506的血药浓度,术后1个月为(13.0±2.1)μg/L,2~3个月为(9.4±1.6)μg/L,3个月以后为(6.5±1.3)μg/L,比较各时期全血FK506谷浓度,差异均有极显著性(P<0.01);术后发生急性排斥反应3例次,肾毒性4例次。结论 FK506具有良好的免疫抑制效果,其治疗窗浓度范围,术后第1个月为11~15μg/L,第2~3个月为8~11 μg/L;第3个月后为5~8 μg/L,此浓度范围既能达到满意的免疫抑制效果,又能减少FK506的肾毒性。

  我院自1998年3月至1999年12月,对96例肾移植患者使用他克莫司(tacrolimus,FK506)进行免疫抑制治疗,今选择58例资料完整者,就其FK506全血浓度的变化进行分析,得到如下体会。

  资料与方法

  一、病例选择

  本组58例中,男44例,女14例,年龄18~63岁,平均37.5岁,平均治疗期13.4个月。

  二、FK506用药方案

  58例患者肾移植术后均采用FK506+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)三联免疫抑制治疗方案。具体为:甲泼尼龙术中及术后第1、2d各0.5g静脉滴注,术后第3d起改为口服泼尼松80mg,每天递减10mg,至20mg/d,半年后改为15mg/d,1年后减至10mg/d维持;FK506于术后第2d起口服,起始量为0.2mg·kg-1.d-1,分2次口服,以后依据其血中浓度调整用量;MMF于术后第2d开始口服,1500mg/d,维持用药。

  三、血样本的采集和测定

  1.样本的采集:患者服用FK506的第1个月,每周采血2次,第2~3个月每周采血1次,3个月以后至半年内每2周采血1次,半年以上不定期采血。采血时间为清晨6时服药前,抽静脉血2ml,置于加有乙二胺四乙酸二钠(EDTA)抗凝的试管中待测。

  2.测定方法:测定采用美国雅培公司创制的微粒子酶免疫分析(MEIA)法(AbbotIMx)[1],测定的主要步骤为:精确吸取样本(全血)150μl,放入离心管中,精确加入150μl沉淀剂,充分振荡,离心,取上清液150μl,置IMx仪器内测定。得出结果约需60min。

  四、排斥反应与肾中毒的判断标准

  (1)急性排斥反应(AR):尿量骤减,发热,移植肾区胀痛、压痛;24h血清肌酐升高≥26.4μmol/L或超过基线值的25%,且已排除其它原因;彩色超声波提示移植肾体积增大,血管阻力指数高于正常;经甲泼尼龙0.5g/d冲击(或使用ATG等)治疗后上述各项均缓解。(2)FK506肾毒性:血肌酐下降停滞或缓慢升高,尿量无明显减少,排除其它原因,在FK506减量后血肌酐很快下降。

  五、统计学处理

  数据均以均数±标准差表示,组间比较用t检验

  结  果

  将1276例次全血FK506谷浓度测定值按术后不同月份分组,取每月均值,术后1个月为(13.0±2.1)μg/L,2~3个月为(9.4±1.6)μg/L,3个月以后为(6.5±1.3)μg/L,比较各时期全血FK506谷浓度,差异均有极显著性(P<0.01)。

  在本组58例患者中,有3例各发生1次急性排斥反应,发生时间为:1例术后19d,发生时FK506的谷浓度为6.8μg/L,另2例分别为术后41d和54d,发生时FK506的谷浓度为4.3和7.6μg/L。发生急性肾毒性4例次,发生时间均在术后1个月内,当时FK506的谷浓度均在18μg/L以上。由于发生排斥反应和肾中毒的例次较少,因此我们未将它们专门设组,也未将其浓度与相应时期内的均值作统计学比较。但直观而言,相差还是很明显的。

  讨  论

  一、FK506谷浓度与急性排斥和肾中毒的关系

  在开始用FK506初期,我们参照的治疗窗浓度是:术后1个月内15~20μg/L,术后2~3个月为10~15μg/L,术后3个月以后为5~10μg/L维持[2]。但陆续遇到了3例排斥反应和4例肾中毒,其中3例排斥反应的发生均是由于血FK506的浓度过低,而4例肾毒性均是由于减药过缓,使高浓度维持了一段时间所致。鉴于以上情况,我们将治疗窗浓度范围作了适当的下调,并缩短了血药浓度的调整周期。

  二、FK506理想治疗窗范围

  近期美国临床统计结果显示[3],FK506的谷浓度如高于15μg/L,则排斥反应的发生率低于5%,但肾中毒的发生率超过54%,结合本组的应用体会,我们认为肾移植术后在FK506+MMF+Pred三联免疫抑制治疗方案情况下,采用MEIA法测定全血FK506的浓度,其理想治疗窗浓度范围应为:术后第1个月内为11~15μg/L,第2~3个月为8~11μg/L,第3个月以后为5~8μg/L。此浓度既能达到满意的免疫抑制效果,又能减少FK506的毒副作用。我们在近期的20例患者中按照上述调整的治疗窗浓度范围来调整FK506的用量,仅发生肾毒性和排斥反应各1例。但是由于本组例数有限,所得结果尚需临床进一步验证。值得一提的是,要保持5~8μg/L的维持浓度,大多数患者在3个月后仅需服用FK5062~4mg/d即可,这在临床上是切实可行的。

作者: 王立明闵志廉朱有华高春芳陆慧琦周梅生姚亚成
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