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蛛网膜下腔和皮下注射吗啡联合给药的药效模型

来源:中华麻醉学杂志
摘要:鼠蛛网膜下腔和脑室内同时注射吗啡可产生协同效应[1]。因此,本实验目的是观察鼠蛛网膜下腔和皮下吗啡联合给药的药效模式。资料和方法雄性SD大鼠,体重300~350mg,氟烷麻醉下经小脑延髓池的寰枕膜置入蛛网膜下腔PE10导管,使尖端恰位于L3~5水平。分别给予单独皮下(SC)、蛛网膜下腔(IT)、以及1∶2、1∶1、2∶1的比例皮......

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  鼠蛛网膜下腔和脑室内同时注射吗啡可产生协同效应[1]。然而临床上脑室内注药是不可能的。因此,本实验目的是观察鼠蛛网膜下腔和皮下吗啡联合给药的药效模式。

  资料和方法

  雄性SD大鼠,体重300~350mg,氟烷麻醉下经小脑延髓池的寰枕膜置入蛛网膜下腔PE10导管,使尖端恰位于L3~5水平。用辐射热刺激诱发鼠后腿撤退试验测定痛阈:将鼠置于2mm厚的玻璃平板上,平板下方是一可移动的支架,上安装50W、8V的聚焦灯泡,电流强度为5.5A。测试时,将光点对准鼠爪蹼,接通灯泡电源,机器即自动计时,当鼠爪因痛而抬起时,机器自动截断电流并停止计时。分别给予单独皮下(SC)、蛛网膜下腔(IT)、以及1∶2、1∶1、2∶1的比例皮下和蛛网膜下腔联合(SC+IT)注射吗啡。药物的效应以最大可能效应的百分比(%MPE)表示,即:%MPE=(用药后撤退时间-基础撤退时间)/(截止时间-基础撤退时间)×100,其中截止时间为基础撤退时间的三倍,本实验为15秒。

  各组剂量-效应曲线间差异用线性回归的方差检验,P<0.05为差异有显著性意义。采用等效线图分析法分析SC和IT吗啡的相互作用模式。

  结 果

  SC吗啡(3~8mg.kg-1)及IT吗啡(1~10μg)均剂量依赖性地提高鼠痛阈。三种比例的联合给药除产生剂量依赖性的痛阈提高外,剂量-效应曲线的斜率均显著大于单独给药的曲线斜率,并以IT∶SC为1∶2的给药方式斜率最大(F=20.72,P<0.001)。等效线图显示联合给药的ED50均位于理论推测的叠加效应线的左侧,提示联合给药产生超叠加效应即协同效应。

  讨 论

  在脊髓背角和高位中枢存在广泛的阿片敏感区域。脑室内和蛛网膜下腔同时注入特异性阿片受体激动剂,既可产生协同作用,又有拮抗效应,结果取决于所用的受体亚型和剂量,因此认为在脊髓上和脊髓水平之间存在一个下行性痛觉控制机制[2]。鼠皮下给药,药物吸收入体循环后,主要通过脊髓上中枢起作用[3],因此本实验结果最大可能是脊髓上中枢和脊髓水平的联合作用。

  等效线图是一种直观、方便的坐标轴图,已被广泛用于二种药物相互作用的药效学研究[4]。具体方法是:在横、纵坐标上分别标出单独给药的等效剂量(如ED50),连接2个ED50坐标点成一直线,即为叠加效应线。如联合给药达等效的剂量(联合给药的ED50)恰落在此直线上,联合效应为叠加效应;落在线的左侧,为超叠加效应(即协同效应);落在线的右侧,则为拮抗效应。本实验三种比例联合给药的ED50均落在叠加效应线的左侧。结合剂量-效应曲线的统计学分析,可以认为皮下和蛛网膜下腔吗啡的联合作用为超叠加效应,即协同效应,且协同效应的强弱受皮下给药影响更大。其临床意义在于:采用体循环给药方式可能增强脊髓阿片的镇痛效应,从而减少副作用。

  参考文献

  1 Roerig SC,Fujimoto JM.Multiplicative interaction between intrathecally and intracerebroventricularly administered mu opioid agonists for antinociception in mice.J Pharmacol Exp Ther,1989,249:762-768.

  2 Miaskowski C,Taiwo YO,Lavine JD.Antinociception produced by receptor se-

  lective opioids.Modulation of supraspin-

  al antinociceptive effects by spinal opioids.Brain Res,1993,618:87-94.

  3 Pasternak GW.Pharmacological mechanisms of opioid analgesics.Clin neuropharmacol,1993,16:1-18.

  4 Tallarida RJ,Porreca F,Cowan A,Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms.Life Sci,1989,45:947-961.

作者: 陈莲华
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