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胰岛素及胰岛素类似物的研究进展

来源:中国热带医学
摘要:胰岛素。胰岛素类似物。进展糖尿病(DiabetesMellitus,DM)是由于体内胰岛素绝对或相对缺乏或靶组织对胰岛素不敏感而引起的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,常引起心脑血管、肾、眼、神经等脏器并发症,严重影响了患者生活质量,据WHO最新数据预测,到2010年全世界将会有2。胰岛素(INS)是一多功能的蛋白质激素,......

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【关键词】  糖尿病;胰岛素;胰岛素类似物;进展

  糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是由于体内胰岛素绝对或相对缺乏或靶组织对胰岛素不敏感而引起的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,常引起心脑血管、肾、眼、神经等脏器并发症,严重影响了患者生活质量,据WHO最新 数据预测,到2010年全世界将会有2.4亿DM患者。胰岛素(INS)是一多功能的蛋白质激素,除了对糖,脂肪和蛋白质的代谢起着重要的调节作用外,还具有刺激DNA和蛋白质的合成,促进细胞生长的作用,INS结构 与功能关系的研究长期以来吸引着人们从不同的角度进行探讨,积累了丰实的知识。已研制出许多胰岛素制剂

  1 注射用胰岛素制剂
         
  各种胰岛素注射剂在作用的起效、峰值、持续时间、给药途径、注射时间方面略有不同;其特点见表1。表1  几种胰岛素种类及特点(略)

  1.1  短效胰岛素 

  可溶性胰岛素为短效制剂,等电点为5.3,以六聚体形式溶解于中性溶液中。在皮下,六聚体不能直接吸引入血,必须解聚形成二聚体或单体方能通过毛细血管壁进入血液循环而发挥作用[1]。因此,起效时间为0.5h,作用高峰在1~4h,药物动力学与正常人进餐后的基础胰岛素分泌模式不完全相符,造成了临床运用上的局限:①使用不便,需要在餐前30min注射,尤其是常年病患者,且餐时血糖控制不理想;②作用时间较长。容易出现下一餐前的低血糖和夜间低血糖[2]。  

  1.2 中效胰岛素:

  为锌结晶INS与硫酸鱼精蛋白中性无菌混悬液,不溶于水,只能皮下注射,皮下注射后吸收较慢,注射后1.5h开始起效,作用高峰4~6h,持续时间10~18h,存在问题:①持续时间小于24h。都要每天注射1~2次以维持24h的基础血浆胰岛素水平。由于RI作用时间为3~6h,睡前注射RI补偿了睡前注射一次中效胰岛素时,夜间对基础胰岛素的需求。②作用峰值明显,夜间低血糖危险性高。由于中效胰岛素不能平稳吸收,仍存在峰值浓度,不能很好地模拟水平虽低但平稳持久的夜间基础胰岛素分泌,会出现夜间低血糖与清晨高血糖。③吸收不稳定。皮下注射胰岛素后个体内及个体间的代谢作用差异相当大,中/长效胰岛素制剂吸收量的波动范围可达到20%~50%。另外,中效胰岛素为混悬液,在注射前必须充分混匀,极易在注射部位凝结,引起局部的巨嗜细胞浸润,造成每天的胰岛素吸收变异。研究表明,同一例患者,同一剂量每次皮下注射后,吸收模式的变异度很大,从而不能得到稳定可靠的血糖控制,极易造成低血糖[3]。

  1.3 长效胰岛素 

  在不改变INS活性前提下制备以多聚体形式存在的INS,内含过量球蛋白,鱼精蛋白,调pH至3,使之成为可溶性溶液,其缺点①刺激性大,加入外源性蛋白具有抗体性。②其起始时间慢,持续时间长而难确定其满意剂量,造成吸收和药效不稳定[4]。

  1.4 预混胰岛素 

  含有标示百分比的速效胰岛素和中效胰岛素。诺和灵30R是含30%的短效R和70%的中效N胰岛素;诺和50R是含50%的短效R和中效N胰岛素;优泌林70/30是含30%的短效R和70%的中效N胰岛素;缺点:由于是预混,只有有限的混合方案,对于一些比较特殊的混合要求难以达到[5]。

  2 非注射胰岛素制剂
         
  长期频繁注射胰岛素给患者带来很大痛苦和不便,同时易导致低血糖,皮下脂肪萎缩等不良反应。多年来,国内外药学家一直致力于胰岛素非注射方式新剂型的研究,其制剂品种有肺部吸入制剂,口服或口腔黏膜吸收给药制剂,透皮制剂、泵、微囊、脂质体等[6]。

  2.1 吸入制剂

  (1)经肺吸收  前吸入胰岛素有2种剂型,干粉状和可溶性液体两种,使用时经雾化由肺泡吸收。肺表面积大且渗透性好,故肺成为胰岛素给药的理想途径。通过吸入给药能有效地释放大分子药物,这些药物可达到肺深部的肺泡,在此可被迅速吸收进入血液循环。多项研究表明,吸收性胰岛素气雾剂能够明显降低空腹及饭后血糖,口服降糖药疗效差的患者联用胰岛素气雾化能够明显的改善血糖。目前主要的吸入胰岛素产品有辉瑞公司的胰岛素干粉制剂,Exubera、诺和诺德公司的吸入型液体配方制剂,NN1998(AERX IDMS)、礼来公司的吸入干粉剂、Alkermes公司的AIR肺部药物输送制剂。Exubera系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂,正在研究应用于1型和2型糖尿病治疗。Bindra等研究发现,使用Exubera的患者HbA1浓度降至7%(与注射组相比)[7]。 AERX系统使用将胰岛素液体雾化后,从具有数以百计激光打孔的喷嘴中喷出,吸入的胰岛素起效非常快[8]。 研究表明经AERX. IDMS吸入胰岛素起效时间与皮下注射Aspart虽无明显差异,但明显比皮下注射常规人胰岛素短,而持续时间与皮下注射常规胰岛素无明显差异,但比皮下注射Aspart长。AIR系统采用许多常用的辅料制成微粒,几何粒径为5~30μm,气动力学粒径为1~5μm,AIR的大几何粒径和小气动力学粒径其他普通肺部给药制剂具有以下优点:在相同质量的情况下,大粒子所需分散力较小粒子小得多[9]。

  2.2 口服制剂 

  传统的胰岛素为皮下注射,胰岛素在外周血管滞留较长,不能模拟生理性胰岛素分泌,且具有创伤性,其吸收也因注射部位、深度、皮温、运动甚至烟酒等因素而受影响,此外,使用不方便,病人依从性差。口服胰岛素模拟生理性胰岛素分泌,用药方便,但其存在以下障碍:胰岛素分子过大且为亲水性故不能通过黏膜;胃肠道摄取胰岛素的生物利用度极低,胃肠道内胰岛素被酶分解并发生化学降解。目前有多种措施可克服以上问题,如利用吸收促进剂、黏膜表面活化剂及溶血卵鳞脂等造成肠壁损伤而增加其通透性,有些螯合剂能与肠黏膜上一些活性离子结合,增加一些膜通道通透性,从而促进药物在胃肠道吸收。人和动物小肠存在着某些特定区域,占肠道黏膜的25%左右,能让淋巴因子和一些微粒进入循环系统。利用这一特区,可将胰岛素包含入不同材料中制成微球,从而携带胰岛素进入循环系统。载体的空间位阻能够防止胰岛素与胃肠道中酶类接触以及将胰蛋白酶抑制剂等与胰岛素分别包裹于细微球体系中,可提高药物的生物利用度[11]。

  3 胰岛素类似物
         
  胰岛素类似物是人利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰。与人胰岛素相似的生物合成剂。目前临床上运用的速效与长效胰岛素类似物种类及特点见表2[12]。表2  速效与长效胰岛素类似物的种类和特点种类名称起效(略)

  3.1  速效胰岛素类似物

  3.1.1  赖脯胰岛素是用基因工程技术将人胰岛素B28位与B29位的氨基酸互换,其他的氨基酸序列和结构没有变化,与正规人胰岛素相比有如下特点:⑴生理浓度下不易聚合。⑵皮下注射后吸收快,适于餐前15min内或即时注射。⑶皮下注射后到达峰值的时间较RHI快4.2倍,峰值浓度较RHI高3倍,高峰持续时间改为RHI的一半,且较快降至生理水平。⑷作用持续时间较RHI短,约1~3h与中式长效RHI混合使用时不改变原有效能[13~14]。

  3.1.2  门冬胰岛素(诺和锐)是用基因工程技术将人胰岛B28位的脯氨酸替换为负电荷的门冬氨酸利用电荷的排斥作用来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合,使分子间的聚合减少。与赖脯胰岛素相似,经皮下注射后可见迅速分解为单体,并快速入血。其达峰时间较普通胰岛素更短,但比赖脯胰岛素稍慢,类似于糖尿病患者β细胞内缺乏的胰岛素前体[15]。

  3.1.3  赖谷胰岛素是用赖氨酸替代B3位天冬酰氨酸,谷氨酸替代B29位赖氨酸的一类新型快速作用的胰岛素类似物,其皮下注射局部吸收更快,起效时间更短(0~15min)。此外,最新研究显示赖谷胰岛素主要通过引发Rs-2酪氨酸磷酸化,对细胞因子和脂肪酸引起的β细胞调亡呈明显的抑制作用,抑制水平可达55%~60%,显著强于赖脯胰岛素及门冬胰岛素,初步显示对β细胞具有保护作用,可能有望于Ⅰ型糖尿病胰岛细胞功能保护治疗[16]。

  3.2 长效胰岛素类似作用

  3.2.1 甘精胰岛素是由Aventis公司研发的长效胰岛素类似物。和人胰岛素的区别在于:⑴胰岛素B链C末端加上2个精氨酸残基,改变了胰岛素的等电点,由pH5.4升至6.7,使glaryine在生理pH条件下更难溶解。Glargine经注射和在皮下中性pH条件下形成沉淀,可延长吸收及作用时间;⑵A21的天门冬氨酸替换为甘氨酸,显著改善Glargine的生物活性,并使其六聚体结构更稳定,注射后可见皮下形成微沉淀,可较慢持续地释放药物,不产生血浆峰浓度值,药物释放比传统胰岛素制剂更接近正常基础的人胰岛素,同时在夜间发生低血糖的概率较低[17]。

  3.2.2 地特胰岛素(Insulin detemir levemir)与普通人胰岛素相比,Detemir去除B30值的氨基酸,在B29位的赖氨酸上增加一个豆蔻酸侧链(含14—C的脂肪酸链)。在有锌离子存在的药液中,胰岛素分子仍以六聚体形式存在,而C14-脂肪酸链的修饰,会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。在单体状态下,含C14-脂肪酸链又会与白蛋白结合,进一步减慢吸收入血循环的速度。在血糖中98%~99%的地特胰岛素与白蛋白结合。因此,向靶组织的扩散也较未结合的白蛋白的胰岛素要慢。Defemir药液是澄清的溶液,而且在注射到皮下组织后仍以溶液形式存在。因此药物剂量的正确性及变异度均远远优于含沉淀的胰岛素制剂。从吸收状态及药代动力学方面,与NPH相比,吸收更慢,浓度更稳定,持续时间更长[18]。

  3.2.3 WW99—S32是lillg公司研制的长效胰岛素类似物,它是在人胰岛素B链第29位赖氨酸上结合一个N16—烷酸基的16碳的脂肪链使胰岛素六聚体交联形成更大可溶性分子,其相对分子质量达5×106,从而达更长作用时间,在动物实验模型中,它的作用维持时间是人胰岛素的二倍,半衰期是人胰岛素的7倍[19]。

  3.3 预混胰岛素类似物:是双相胰岛素类似物预混制剂,同时模似基础和餐时胰岛素分泌。诺和锐30是由30%门冬胰岛素(诺和锐)+70%精蛋白结合门冬胰岛素组成,MIX25优伴笔是由25%赖脯胰岛素(优泌乐)+70%精蛋白的结合赖脯胰岛素组成,而MIX50优伴笔是由50%赖脯胰岛素+50%精蛋白结合赖脯胰岛素组成,以上预混制剂同时提供基础和餐时胰岛素分泌,更好控制血糖,改善了患者的生活质量和依从性,目前已逐渐广泛用于临床[20]。

  4 总结

    常规胰岛素由于不能很好地在糖尿病病人中重建正常生理性胰岛素分泌,低血糖发生率高,影响了临床应用。为了使胰岛素的使用时间更能适应正常的胰岛素峰值和餐后血糖水平迅速上升的需要,研制出了重组胰岛素类似物使之能够最接近地模拟餐后胰岛素的生理效应。速效胰岛素类似物起效、达峰时间作用持续时间均较常规人胰岛素短,符合生理餐后胰岛素谱。临床实践表明,对迅速降低餐后血糖,减少下一餐前血糖优于常规人胰岛素。长效胰岛素类似物作用平缓,可模拟生理胰岛素状态,配合速效胰岛素可起到胰岛素浆的效果,故临床使用后发生低血糖的危险性小。

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作者单位:北海市人民医院药剂科,广西 北海 536000.

作者: 许慧健 2010-1-13
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