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过氧化物酶体增殖剂激活受体的研究进展和应用前景

来源:中国热带医学
摘要:【摘要】过氧化物酶体增值剂激活受体(PPARs)基因属于类固醇/甲状腺/维甲酸受体超家族,有3个亚型,即PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ,具有多种生物学功能,如增强机体对胰岛素敏感性,调节体内糖平衡等,尤其在脂肪分化、生成等多方面起到重要作用,是目前的研究热点。受体。PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ。ChinaAbstra......

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【摘要】    过氧化物酶体增值剂激活受体(PPARs)基因属于类固醇/甲状腺/维甲酸受体超家族,有3个亚型,即PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ,具有多种生物学功能,如增强机体对胰岛素敏感性,调节体内糖平衡等,尤其在脂肪分化、生成等多方面起到重要作用,是目前的研究热点。

【关键词】  PPAR基因;受体;PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ;生物学功能

  Advance and prospects in the research of persoxisome proliferator activited receptors.

  FU Xiao-ya, HUANG Xian.

  Hainan Provincial Institute for Drug Control. Haikou 570216, Hainan ,P .R. China

    Abstract:  Peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) belongs to the nuclear receptor superfamily.There are three subtypes: PPAR-α,PPAR-βand PPAR-γ. PPARs possesses a lot of biological functions, such as enhancing insulin sensitivity,regulating saccharometabolism homeostasis,  especially the regulation of lipid homeostasis,which is the focus of researches at present.In this article, regulation of fat metabolism by PPAR genes based on their structure,function and expression is reviewed.
   
  Key words:PPAR gene;Receptor; PPAR-α; PPAR-β; PPAR-γ; Biological functions

  过氧化酶体(peroxisome)是体内一种亚细胞结构,其功能包括清除分子氧和氢过氧化物,并与糖脂、 胆固醇 、胆酸的合成及脂肪酸氧化有关。一系列天然或人工合成的脂肪酸样化学物质可以刺激过氧化物酶体的增殖,称为过氧化酶体增殖剂 (peroxisome proliferation, PP), PP激活的受体称为过氧化物酶体增殖剂激活受体 (peroxisome proliferation—activated receptor, PPARs)。PPARs具有多种生物效应,可促进脂肪细胞分化和脂肪生成,增强机体对胰岛素的敏感性 ,调解体内糖平衡,抑制炎症因子生成及炎症反应,影响肿瘤生长,对心血管产生保护效应。近年来的研究表明,PPARs还具有神经保护作用,可以减轻阿尔采末病 、帕金森病、脑缺血及多发性硬化等神经退行性疾病中神经细胞的损伤。例如:PPAR-α激动药非诺贝特对缺血性脑损伤等急性神经退行性疾病有保护作用[1]; 15d-PGJ2及PGD2等PPAR-γ激动药对AD患者脑中的炎症反应具有抑制作用[2]; 噻唑烷二酮(TDZ)类PPAR-γ激动药吡格列酮阻断MPTP诱导的帕金森病小鼠的炎症激活,而减轻神经元死亡[3]; 天然的PPAR-γ激动药15d-PGJ2,能抑制EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)过程中小胶质细胞的激活[4]。合成的PPAR-γ激动药吡格列酮可减轻EAE的临床症状,使动物的死亡率下降。因此,PPARs的研究将极有可能为这些疾病的治疗另辟蹊径。
        
  PPARs属于Ⅱ型核激素受体超家族,其实质是一类配体调控的转录因子,在受到配体激动剂激活后,与目标基因启动子内的反应元件结合,从而调控基因的转录过程[5]。目前发现有 3种亚 型 的 PPARs ,PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ。三种受体行使脂质传感器的功能,协同调控多种基因序列的表达,调节重要的机体代谢。它们也是有效治疗代谢性疾病(如II型糖尿病和动脉粥样硬化)的药物靶标。目前研究提示,PPAR活性的调节可能有效治疗与代谢性综合征相关的疾病,如肥胖等。其中以PPAR-γ的研究最为深入,PPAR-γ至少有三种亚型,包括PPAR-γ1、PPAR-γ2和PPAR-γ3。 本篇综述主要介绍的是PPAR-γ在相关疾病研究方面的进展(如肝纤维化、肺癌、糖尿病、内分泌肿瘤、动脉粥样硬化、人垂体腺瘤等)以及简单介绍与PPAR-α、PPAR-β有关的疾病研究。

  1  PPAR-γ
        
  PPAR-γ是一种需要配体激活的一类核受体,其配体主要包括人工合成配体和天然配体两类。人工合成配体包括抗糖尿病药物(噻唑烷二酮类如曲格列酮,罗格列酮,环格列酮和吡格列酮)、非甾体类药物(消炎痛,舒林酸,布洛芬等)和白三烯及D4受体拮抗剂乳白蛋白一酵母酶(LY171883);天然配体包括脂肪酸及其代谢衍生物(亚油酸、亚麻酸、白三烯和氧化物修饰低密度脂蛋白(OX—LDL)等)、前列腺素衍生物(15d-PGJ2 、PGD2、PGA),其中15d—PGJ2是PPAR-γ强有力的天然配体。其激活后,与类视黄醇X受体(retinoid X receptor.RxR)结合成异源二聚体,再结合至靶基因PPRE2 发挥调节转录的作用[6]。

  1.1  PPAR-γ与肝纤维化 

  活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生的主要原因,其可以表达多种细胞因子及其受体,在小鼠和人活化的HSC中发现PPAR-γ活性表达下降,提示PPAR-γ表达及活性增加可能促使活化HSC恢复静息状态。发现抗糖尿病药物(如 TGZ),可通过增强PPAR-γ活性减轻胆汁郁积导致的肝纤维化程,地塞米松等药物可以增加诱导脂肪形成的PPAR-γ表达,PPAR-β则减少,导致活化HSC转变成静息HSC。表明PPAR-γ等转录调控脂肪形成可能是保持HSC静息状态所需要的,与活化HSC脂滴消失有关。罗格列酮(RZD)是激活PPAR-γ的配体。PPAR-γ活性下降与HSC的活化、增殖及凋亡减少有关,应用PPAR-γ活性增强剂后,可以促使活化HSC转变成静息HSC。以上结果为PPAR-γ激活剂作为治疗肝纤维化有效药物提供了依据。PPAR-γ在肝纤维化时,在配体作用下发挥很多生物效应。但现在也有研究表明,15dPGJ2即所谓的天然型PPAR-γ配体可不通过活化的PPAR-γ来呈现出与活化PPAR-γ相似的生物效应。目前通过研究发现,PPAR-α和PPAR-β 在脂肪肝、肝纤维化、肝硬化肝癌等发挥不同的作用[7]。

  1.2 PPAR-γ与肿瘤 

  近年来发现PPAR-γ在多种肿瘤细胞中表达,如乳腺癌、结肠癌、胃癌等[8],经PPAR-γ的配体作用后,能诱导上述细胞的分化和凋亡。肺癌组织中PPAR-γ的表达明显高于正常和肺良性病变组织。在肺癌发展的早期,PPAR-γ可被检测出来,随着病程的进展,其分化程度越高,恶性程度越高,PPAR-γ的表达越高,越容易被检出,从而有可能为临床疗效观察,病情监测和预后判断提供一个新的指标。天然配体15d—PGJ2可诱导肺癌细胞凋亡而抑制肺癌细胞的生长,有可能为未来肺癌的治疗提供新的途径。PPAR-γ也可在多种内分泌肿瘤细胞中表达,如:TZDs类罗格列酮可明显抑制大鼠生长激素瘤或促性腺细胞瘤进程[9]。 但是TZDs对垂体瘤治疗干预效果仍有较多分歧,有待进一步研究证实 ,有可能为垂体腺瘤尤其是促肾上腺皮质激素腺瘤的药物治疗提供新的靶点;PPAR-γ是区别甲状腺肿瘤分化程度及预后重要指标 ,PPARγ及维甲酸X受体γ共同表达 ,是 TZDs抑制甲状腺癌细胞株增殖重要理论基础[10];PPARγ活化在体内外均对胰腺癌生长呈负向调节作用[11],持续 、恒量给予罗格列酮 ,可在体内抑制裸鼠胰腺移植瘤生长 ,并可少数已经形成移植瘤发生消退;曲格列酮能诱导大鼠卵巢粒细胞的凋亡并增加抑癌基因P53表达[12],PPARγ激动剂MEHP也能通过激活PPARγ与 PPARα共同抑制芳香酶 ,同时影响与卵巢粒细胞分化代谢相关基因表达;体外实验中,TZDs以及 15d—PGJ2均可明显抑制睾丸癌细胞株的增殖[13];TZDs可减轻人肾上腺皮质癌细胞株H295R细胞恶性度[14]。此外,PPAR-γ有治疗胶质瘤的效应,如:PGJ2和罗格列酮(Rosiglitazone,TZDs的一种)主要是通过 PPAR- γ活化抑制GBM(胶质母细胞瘤)细胞生长和诱导凋亡,而PGJ2还具有不依赖 PPAR-γ活化的促进GBM细胞分化的效应[15]。曲格列酮(Troglitazone)可以抑制在胶质瘤细胞系SK-MG-1和神经母细胞系NB-1的生长,这种肿瘤细胞生长抑制和 PPAR-γ介导的细胞 凋亡相关 。环格列酮(Ciglitazone)可以抑制人类胶质母细胞瘤细胞系T98G、U-87MG、A172和 U-1l8MG细胞系的生存能力,另外,PPAR-γ配体还降低U一87MG和 U-l18 MG细胞系端粒末端转移酶的活力。吡格列酮(Pioglitazone)显著的抑制N39和DBTRGO5MG胶质母细胞瘤细胞和新鲜胶质母细胞瘤细胞的增殖。Ciglitazone、LY171833和 15d-PGJ2可以导致人类胶质瘤细胞系U87MC、A172和大鼠 C6胶质瘤细胞系的细胞死亡和凋亡 从而抑制其增殖。

  1.3 PPAR-γ与动脉粥样硬化(AS) 

  PPAR-γ及其配体在巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞中均有表达,显示了其直接的血管效应。临床证实,PPAR-γ可不依赖于降糖而直接在血管壁水平拮抗这种作用,从而发挥其抗AS作用,另外,也可通过脂肪组织间接调控基因表达发挥抗炎作用。临床已证实,PPAR-γ的人工合成配体激动剂噻唑烷二酮类(TZD)可减少糖尿病患者颈动脉内膜和中层的厚度,也提示PPAR-γ的激活可能限制AS的发展[16]。近来又发现,TZD的应用能减低冠状动脉成形术后再狭窄的发生率,这为AS特别是冠心病的治疗提供了新的方向。基于以上研究,TZD 对于治疗AS可能有良好的疗效,并有望成为治疗代谢综合征及其心血管并发症新一代药物的有效靶点。

  1.4 PPAR-γ与骨髓干细胞分化及骨质疏松症 

  在向有成骨、成软骨诱导因子 bFGF的骨髓间质干细胞培养体系中加入 PPAR-γ 配体TZD可使 PPARmRNAP的表达明显上调,从而脂肪细胞的生成增加[17]。临床应用 TZDs可能引起或加重糖尿病患者的骨质疏松,选择性应用 PPAR 调节剂可能是防治骨质疏松症的新途径之一。或者抑制体内脂加氧酶活性 、使用谷胱甘肽来调节内源性激动剂的量或使用PPAR-γ拮抗剂 ,均可抑制 PPAR-γ活化状态,抑制骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化,促进向成骨细胞的分化,抑制骨髓的成脂作用的确活化成骨细胞生成,使骨形成和骨量增加。
      
  最近研究表明 PPAR-γ配体的生长抑制效应不依赖PPAR-γ的激活,且 PPAR-γ激活具有生长刺激作用,特别是在某些有肿瘤遗传倾向的动物模型中。 虽然在初期的临床试验中证实 TZDs对脂肪肉瘤和前列腺癌有良好效果,但最近研究并不能证实 PPAR-γ对进展期结直肠癌和乳腺癌取得预期的治疗效果。

  1.5 PPAR-γ与心肌肥厚 

  PPAR-γ激动剂曲格列酮、15d-PGJ2,能抑制由血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、苯肾上腺素(PE)及机械性压力诱导的心肌肥厚。曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮能抑制AngⅡ诱导的心肌细胞表面积的增加以及骨骼肌α肌动蛋白、心钠肽基因表达的上调;也能抑制压力负荷诱导的两种动物模型的心脏体重比增加、室壁厚度增加及心肌细胞直径增加[18]。而PPAR-γ激动剂发挥抗心肌肥厚作用的机制,目前尚无统一明确的结论。PPAR-γ激活物吡格列酮和15d-PGJ2在体外显著抑制新生大鼠心脏非心肌细胞(CNM) 的增殖,这一过程可能与PPAR-γ的激活有关。PPAR-γ的内源和外源性激活物对心肌肥厚的抑制作用是影响心肌细胞和CNM 的共同结果。

  1.6 PPAR-γ与炎症性肠病(IBD)

  PPAR-γ的激活剂罗格列酮可以在RNA水平和蛋白质水平明显抑制巨噬细胞抵抗素表达。PPAR-γ配体有效维持缓解和减少溃疡性结肠炎(UC)相关新生组织形成,降低结肠癌的危险。高浓度的TZDs可以抑制巨噬细胞促炎症细胞因子基因的表达。PPAR-γ配体通过IκB途径抑制NF—κB的活化明显的缓解了结肠癌细胞的细胞因子基因表达,而且TZDs明显减轻IBD动物模型的结肠炎症。罗格列酮不能缓解急性结肠炎症状,而可以阻断慢性结肠炎的进展,其他的TZDs药物也获得相类似的结果。

  1.7 PPAR-γ对TNFα诱导的肾脏内髓集合管上皮细胞(IMCD)损伤的保护作用 

  在损伤刺激下,肾组织PPAR-γ的表达升高,该现象被认为是病理生理条件下机体保护性的代偿反应,使PPAR-γ易于被其配体活化,对抗组织细胞损伤等炎症及氧化应激反应以及继发的间质成纤维细胞增殖。采用基因转染技术,将PPAR-γ野生型质粒转染小鼠IMCD,观察PPAR-γ。PPAR-γ高表达对肾小管上皮细胞是否具有直接抗炎症或抗纤维化作用。

  2 PPAR-β
      
  PPAR-β,一种具有多种配体和多种生理作用的核受体,在多种细胞中表达,可以被多种生理性配体包括LCFAs、前列腺素和维A酸激活,这种核受体在不同组织如脂肪组织、胎盘瘤、皮肤和小肠中,在调节这些激动剂的活性和生理作用中起重要作用。PPAR-β在骨骼肌和棕色脂肪中可控制脂肪酸代谢,至少在某种程度上说明,PPAR-β激动剂对肥胖动物起有益作用。在骨骼肌和脂肪细胞中,脂肪酸的消耗作用可以解释PPAR-β激动剂增加胰岛素敏感性和减轻肥胖动物的脂质沉积。在肝脏、肌肉和脂肪组织中,通过限制甘油三酯的合成和聚集,脂肪酸燃烧可能促进这些组织中的胰岛素敏感性。另外减少脂肪细胞中脂质聚集,可能使脂肪细胞趋化因子正常化,通过这种方式,可以增加肝脏和肌肉中的脂肪酸燃烧。通过对动物模型研究观察,PPAR-β激动剂可以用于治疗代谢综合征,并且在与VSMC(血管平滑肌细胞)增殖有关的疾病(如原发性AS和再狭窄)的病理学中发挥重要作用,另外,用人工PPAR-β配基处理巨噬细胞,则减少了炎症分子产物如单核细胞趋化蛋白1(MCP.1),显示PPAR-β具有抗炎作用,此外配基还可单独发挥抗炎作用。在体外实验中,外源性前列环素2(PGI2)和内源性碳前列环素都能激活人结直肠癌细胞中的PPAR-β。人结直肠癌旁的纤维母细胞可能通过旁分泌PGI2激活结直肠癌细胞的 PPAR-β,发挥抑制癌细胞凋亡的作用[19]。

  3 PPAR-α
   
  PPAR-α在调节过氧化物酶体增殖剂基因转录活性和肝脏过氧化物酶增生中起重要作用。PPAR-α基因主要调节过氧化物酶体的β氧化途径中的一些酶类,如:乙酰辅酶A氧化酶(ACO)、脂酰辅酶A水合酶/脱氢酶多功能酶(HD)、酮乙酰辅酶A硫解酶等。另外被激活的PPAR-α还可介导载脂蛋白apoA I表达;活化的PPAR-α促进脂蛋白脂肪酶合成,催化脂蛋白中的甘油三酯脂解成游离脂肪酸[20]。另外,有医药学方面的研究显示PPAR-α基因与人糖尿病、动脉硬化、肥胖症等疾病的形成有很大的相关。有关PPAR-α在AS损伤中表达的研究,已经证实了它影响血管内皮细胞、平滑肌细胞、单核/巨噬细胞中多种炎性介质基因的转录。PPAR-α在斑块局部中也可发挥作用。由此可见,PPAR-α表达和/或激活可能对AS疾病的防治有益。贝特类调脂药作为PPAR-α的合成配体,被广泛用于高脂血症的治疗。目前尚无PPAR-α配体直接对泡沫细胞生物活性影响的报道。

  4 PPAR-α/γ双重激动剂的发展
        
  噻唑烷二酮(TZDs)类口服降糖药,属胰岛素增敏剂,是一种新型的PPARs激动剂。1997年,Warne—Lamber和三共公司研制的Rezulin(瑞泽林、曲格列酮/troglitazone,首个噻唑烷二酮类药物品种)上市,口服降糖药市场发生了变化。1999年5月获得美国FDA批准上市的Avandia(罗格列酮)和1999年7月获得FDA批准上市的Actos(吡格列酮)已成为口服降糖药的佼佼者。随着糖尿病形成机理研究的不断深入, PPAR双重激动剂和三重激动剂的开发成为热点。用于II型糖尿病治疗的罗格列酮和吡格列酮属PPAR-γ单一受体激动剂,它通过激活PPAR-γ受体,直接解除II型糖尿病主要病因——胰岛素抵抗,从而全面兼顾糖尿病高血糖、高胰岛素血症、胰岛β细胞受损、胰岛生理功能失活这4个病变环节,超越单一控制血糖的局限,全面控制糖尿病。然而,PPAR-γ激动剂作用于脂肪组织的PPAR-γ促进脂肪细胞分化,促使葡萄糖向脂肪组织转运,这样可能增加病人的体重。所以在激活PPAR-γ的同时,有必要增强脂类代谢,而PPAP-α激动剂可以促进肝脏脂类的氧化代谢,与PPAR-γ激动剂有协同作用。因此,PPAR-α/γ双重激动剂能较好地解决PPAR-γ激动剂带来的病人体重增加等问题,与单一的PPAR-γ激动剂相比。PPARα/-γ双重激动剂具有更好的开发潜力。因此,全球各大制药公司正致力于此类药物的研究。下面分类介纠PPAR-α/γ双重激动剂的研究进展。

  4.1 α一烷氧基苯基丙酸类PPAR-α/γ双重激动剂 
  在体外活性测试中,化合物DRF2725显示出较高的PPAR-α/γ双重激动活性。在临床研究中,DRF2725也表现出较好的降血糖、血脂作用。DRF2725进入了Ⅲ期临床研究,然而,由于在动物试验中,发现使用该化合物的一只小鼠和若干只大鼠体内出现膀胱肿瘤,因而研究于2002年被诺和诺德公司停止。AstraZeneca公司开发的tesaglitazar也是较好的PPAR-α/γ双重激动剂,在体内和_I临床研究中,tesaglitazar显示良好的降低血浆葡萄糖和甘油二酯效果[21]。目前,该化合物已经进入Ⅲ期临床研究。

  4.2 苯氧异丁酸类PPAR-α/γ双重激动剂 

  LY465608(10), GW24339 (11)与罗格列酮相比,LY465608只有更好的降血糖效果[22] ,但是,此类化合物的PPAR-α/γ双重激动活性要低于α一烷氧基苯基丙酸类PPAR-α/γ双重激动剂。

  4.3 苄基丙二酸衍生物类PPAR-α/γ双重激动剂 

  丙二酸酯衍生物及类似物JJTT一501(12)、JTP一20993(13)和化合物14也是PPAR-α/γ双重激动剂。JTT一501活性与吡格列酮相当,在Ⅱ期临床研究中被日本烟草公司放弃,原因不明。而JTP一20993是迄今为止发现的体外降糖活性最强的化合物之一[23], JTP23593的降血糖和血脂活性明显优于上市药物吡格列酮。JTP一20993正处于Ⅱ期临床研究中。

  4.4 其他类型的PPAR-α/γ双重激动剂 

  一些分子结构中包含噻唑烷二酮结构单元的化合物也是较好的PPAR-α/γ双重激动剂如:KRP一297(15)、(16)、DRF一2159 (17)。其中,KRP一297由于毒性原因,最近终止了Ⅲ期临床研究。已经发现的PPAR-α/γ双重激动剂中还有化合物Muraglitazar(BMS一298585,18) 19  、GW409544 (20)、21等Mumglitazar体外则试具有潜在的PPAR-α/γ激动活性,在应用鼠和猴的体内试验中,显示抗糖尿病和降血脂作用该化合物已进入Ⅱ 期临床[24]。施贵宝公司和默克公司合作开发的治疗2型糖尿病治疗药物muraglimzar(莫格他唑,Pargluva,BMS一298585)是第一个PPAR-α/γ双通道激动剂,Ⅲ期临床研究结果显示,本品显著地降低糖化血红蛋白(HbA1c)值,不良反应仅表现为体重增加等。施贵宝和默克已经于2004年12月下旬向FDA提交了本品的新药申请。阿斯利康公司的tesaglitazar(GMida)在Ⅲ期临床研究中发现有肾毒性问题,所以此药的上市申请计划推迟至2007年GW409544是由Glaxo—Smith Kline公司开发PPAR-α/γ双重激动剂,用于II型糖尿病和脂质异常的治疗, 目前正处于Ⅲ期临床试验之中。
      
  PPARs可介导许多代谢途径和药物的治疗效应,从而使之成为数十年来药理学和遗传学研究的热点。PPARs可协同调节多种基因的表达,包括控制营养代谢、能量平衡、胰岛素信号、炎症及细胞分化的基因。在临床上,PPARs激动剂可有效治疗II型糖尿病,具有明显的抗脂代谢紊乱和抗动脉粥样硬化作用。近期的临床前资料显示,PPAR-δ配体可能对于循环中脂质代谢和肥胖有效。正在进行的药学研究旨在寻找具有更佳疗效和更广泛代谢活性的PPARs配体。与目前的TZD类药物相比,II型糖尿病患者对于SPPARγMs的耐受性更好。PPAR-α/γ的双重激动剂和PPAR-α/γ/β完全激动剂可能对代谢紊乱具有更广泛的调节作用,降低II型糖尿病患者日益升高的发病率和病死率。近年来,许多结构多样的PPAR-α/γ双重激动剂及其作用特点已被揭示出来,一些甚至成功地进人Ⅲ期临床试验,但是由于毒性或其他不确定因素,还没有一个化合物获得临床通过。因此,设计PPAR-α/γ双重激动剂不应局限于已有活性化合物结构上的部分变化,要开阔思路,积极寻找新型骨架结构的先导化合物,如:从活性天然产物中得到先导化合物,再进行结构修饰和改造等。同时,还应采用组合化学的方法设计候选的化合物,提高化合物设计的科学性和效率。PPAR-α/γ/β完全激动剂尚未有进展的报道,有一些正在进行临床评估。PPAR激动剂的研发存在巨大的风险,因为有肾毒性癌的副作用,有许多在研的PPAR激动剂药物被迫做更多的临床研究或终止研发。2003年,默克和日本杏林制药在动物长期毒性实验中发现,在研的激动剂MK一767可引起一种罕见的恶性肿瘤,因此公司终止了此药的Ⅲ期临床试验。Novartis公司也停止了PPAR激动剂DRF4158(LBL一752,自Dr Reddy La-boratories授让得到)的进一步临床研究。葛兰素史克公司由于担心水肿副作用也停止了其PPAR激动剂Farglitazar(法格列酮,GI262570)的Ⅲ期试验。2004年诺和诺德公司又终止了和Dr.Reddy公司合作开发Balagllmzone(DRF一2593)的协议,该药处于III期临床试验。至此Dr.Reddy制药公司和跨国制药公司合作开发的3个化合物(PPAR激动剂)都终止了合作开发。对PPAR-α、β、γ三个受体都有激活作用的药物也在研发中。美国Wyeth公司已经从Plexxlkon公司获得临床前药物PPAR激动剂小分子化合物系列,其中进展最快的是PLX204。葛兰素史克公司研发的PPAR—pan(Dual,GW677954)将有调脂作用的PPAR-α、PPAR-β以及有胰岛素增敏作用的PPAR-γ激活剂进行组合应用,目前已进入Ⅱ期临床研究。
     
  致力于阐明PPARs类药物相关的生理学、药理学和功能基因组学的研究,将使人们充分认识调节PPARs活性的效应和副作用,有助于探索疗效更佳的药物。

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作者单位:1.海南省药品检验所,海南 海口570216;2.海南碧凯药物研究所有限公司,海南 海口 570216.

作者: 傅小雅,黄娴 2010-1-13
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