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首页合作平台在线期刊中华实用医药杂志2004年第4卷第13期综述

外周血干细胞移植在慢性白血病中的应用

来源:INTERNET
摘要:外周血干细胞移植(PBSCT)是经大剂量放化疗或其他免疫移植剂预处理,清除受体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞,阻断发病机制,然后把造血干细胞移植给受体,使受体重建正常造血及免疫功能[1],而达到治疗目的一种手段。与骨髓移植相比,PBSCT有如下优点[2~4]:(1)外周血中造血干细胞收集比较方便,无需麻醉,也无......

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外周血干细胞移植(PBSCT)是经大剂量放化疗或其他免疫移植剂预处理,清除受体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞,阻断发病机制,然后把造血干细胞移植给受体,使受体重建正常造血及免疫功能 [1] ,而达到治疗目的一种手段。与骨髓移植相比,PBSCT有如下优点 [2~4] :(1)外周血中造血干细胞收集比较方便,无需麻醉,也无需多部位骨髓穿刺之痛苦和不便,易被患者接受;(2)PBSCT后造血功能重建快,免疫功能恢复早,感染、出血等并发症低且轻,减少了抗生素和成分血的应用,降低了移植相关病死率,缩短住院时间,节约了费用;(3)可从外周血管采集造血细胞,对骨髓有浸润、纤维化或接受照射不能采集骨髓的供体也可施行;(4)受肿瘤细胞浸润或污染的机会较少,移植后复发率或许可低于骨髓移植。

慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性增殖疾病。其特点是髓性细胞及其祖细胞过度增殖,外周血可见各阶段幼稚粒细胞,尤其中、晚幼粒细胞为甚,嗜酸及嗜碱粒细胞也增多。90%以上的病例具有CML特异的细胞遗传学标志,即PH染色体。其分子生物学基础则是第9号和22号染色体长臂易位t(9;22)(q34;q11),形成bor/ab1融合基因。自1845年Craige等提出此病,20世纪50年代应用马利兰后,CML病程明显延长。但化疗很难达到治愈CML的目的。同种异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是根治CML的最佳方法,但由于缺乏HLA相合的供者(约70%~80%的CML)和移植相关死亡率高,尤其是50岁以上移植相关死亡率更高,从而限制了allo-HSCT广泛应用。对于那些不适合做allo-HSCT的CML的病人,采用自体造血干细胞移植可以恢复长期的正常造血,可见自体造血干细胞移植(autologous HSCT,AHSCT)也是提高治疗效果的一种重要手段 [5] 。1979年Goldman等报告一组加速期或急变期的CML患者初诊时采集冷冻的外周血细胞,使患者重新回到慢性期,这是ABSCT的最早临床应用。20世纪70年代,Buckner等采用大剂量放、化疗结合自体骨髓移植(ABMT)治疗急变期CML,可以使许多患者回到慢性期,但往往短期内复发;80年代以来,开展了自体外周血造血干细胞移植治疗白血病,APBSCT具有造血重建免疫功能强,白血病细胞污染少、感染和出血少,来源方便及不需采集骨髓等优点,近年来随着对CML生物学的了解及对外周血造血干细胞的深入认识,人们又对APBSCT治疗CML产生广泛兴趣并逐渐在全球广泛开展[6]。

APBSCT治疗CML的原理:(1)CML患者确诊时,体内存在着不同于白血病细胞克隆的正常造血干细胞 [7] 。其体内依据:①ph+的CML经大剂量化疗后,可恢复ph-细胞的造血重建,达到长期完全缓解;②INF-α可诱导部分CML达到ph-的细胞遗传学缓解并延长生存期,这意味着CML患者骨髓中存在ph-的造血干细胞;③对于CML患者应用大剂量化疗成功可动员ph-的造血干细胞进入外周血,从而为PBSCT提供了基础,体外实验也支持以上论点;④来源于CML患者的CM-CFU有ph-细胞克隆;⑤部分CML患者的骨髓经Dexter体系长期培养后,随着时间的延长,ph-的造血干细胞数量增加。既然CML骨髓细胞中存在正常造血干细胞,那么行自体造血干细胞移植就可能延长生存期甚至治愈CML。(2)CML的发病和病程变化与CML干细胞bcr/ab1融合基因的异常表达有关,自体造血干细胞移植作为一种能够减少bcr/al1阳性细胞的方法可阻止CML的病程发展,延长患者的生存。(3)有证据表明,自体造血干细胞移植前的预处理使正常白血病干细胞均降低到一定程度后,正常干细胞的生长优于CML干细胞的生长,有利于正常造血干细胞的再生。(4)建立一种从ph+的CML细胞中收集富含ph-干细胞的方法。如果自体造血干细胞移植后患者复发源于回输的白血病干细胞,那么改进和建立体外净化技术、结合更有效的预处理就有可能达到和接近Allo-HSCT的疗效水平。另外,有报道自体造血干细胞移植可以增强CML细胞对INF-α的敏感性,提高INF-α对移植后残留白血病细胞的杀伤作用。

APBSCT治疗CML的目的是杀灭ph+白血病细胞,有助于提高患者生存率,慢性期移植效果更好。Meloni等 [8] 报道了34例慢性期行自体干细胞移植的结果。所有的患者移植后都成功重建造血,1例死于间质性肺炎,18/32ph+细胞减少50%以上。Khouri报道 [9] 22/73例对INF耐药的慢性期CML患者接受自体造血干细胞移植,18例获得了完全血液学反应,5例取得部分或完全细胞遗传学反应;22例平均生存期为34个月。Reiffers [10] 分析了47接受APBSCT治疗的转化型CML患者,结果4/47例于移植后一月死于感染,43例获得第二次慢性期;可作评价的29例中14例出现了细胞遗传学逆转(骨髓中ph-细胞>10%);28/43例在APBSCT后2~43个月再次急变;8例移植后4~49个月仍处于第二次慢性期或缓解。APBSCT虽可使许多患者从加速期、急变期逆转为慢性期,但往往短期内复发。可见APBSCT治疗CML的具体疗效有待进一步长期随诊总结。APBSCT治疗CML虽然取得一定进展,但无病长期生存率仍很低,在一些方面需进一步改进和研究:①严格选择病人;②预处理方案:目前尚无一个统一的最理想的预处理方案,开发新药和改进预处理方案是杀灭体内CML干细胞,提高移植效果的重要步骤;③开发研究新的更加有效的体外净化CML细胞的药物,联合应用体外细胞培养,细胞因子以及反义核苷酸等,增强体外杀灭(净化)CML的方法,进一步提高疗效;④CML移植后复发的根源是体内残留的微量白血病细胞(MRD),自体移植后复发率更高,可能与缺乏GVL效应(移植物抗白血病效应)或体内含有更多的MRD有关,可见清除体内或移植物中MRD就成为治疗CML的关键,生物免疫治疗是消灭MRD最有希望的方法之一。细胞因子治疗 [11] 、细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced Kill cell,CIK) [12] 、树突状细胞(dendritic cell,DC)、供者淋巴细胞输入(donorlymphocyle transfusions,DLT)均为治疗MRD的有效方法。相信APBSCT结合生物治疗将大大提高CML的疗效。

参考文献

1 张家华.现代血液病治疗学,北京:人民军医出版社,1997,182-212.

2 Henon PHR,Buttirini A,Gale RP,Blood-derived haematopoietc cell transplantation: blood to blood? Lancet,1991,337:961-963.

3 Matasuda Y,Hara J,Osugi Y,et al. Allogeneic peripheral stem cell transplantation using positively selected CD34+cells from HLA mismatched donors. Bone MarrowTransplant,1998,21:355-360.

4 Reffers J,Goldman J,Armitage JO(ed)Blood stem cell Transplantation,paris: Martin,Duntz,1998,19-36.

5 Kantarjian HM,et al.chronic myelogenous leukemin: a concise update. Blood,1993,82:691-703.

6 Reiffers J,et al.eds,Blood stem cell transplantation,Martin Qunitz,1998,73.

7 Raskind WH,et al.Further evidence for the existence of a clonal phnegative stage in some cases of ph-positive chronic myelocytic leukemia. leukemia,1993,7:1163-1167.

8 Meloni G,et al.Autologous bone marrow transplantation or peripheral blood stem cell transplantaton for patiente with chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Bonmarrow transplant,1990,4(suppl4):92-94.

9 Khouri IF,et al.Results with high-dose chemotherapy and unpurged autologous stem cell transplantation in 73 patients with chronic myelogenous leukemia: the MD Anderson experience,Bone Marrow Transplant,1996,17:775-779.

10 Reiffers J,et al.Autologous blood stem cell transplantaton for chronic lgranulcytc leukemia in transformation: a report of 47 cases. Br J Haematol,1991,77:339-345.

11 Nagler A,et al.Immmunotlerapy with recombinant human IL-2and recombinant INF-αin lymphoma patients postautologous marrow or stem cell transplantation,Blood,1997,89:3051-3959.

12 Margolin KA,et al,cellular immunoue rapy and autologous transplantation for hematologic malignancy,Immunol Review,1997,157:2.

 作者单位: 1 271000 山东泰安解放军第88医院血液肿瘤科

           2 山东泰安武警支队卫生队

作者: 魏红梅 崔洪新 (综述) 孙军山 (审校) 2005-8-2
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