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首页合作平台在线期刊中华实用医药杂志2005年第5卷第9期综述

抗心律失常药物的应用进展

来源:INTERNET
摘要:【摘要】药物用于心律失常的治疗有近百年的历史,但迄今仍未找到一种既能有效控制心律失常又不增加患者死亡率的理想药物。因此,当前药物治疗的关键是要合理地使用抗心律失常药物,尽可能发挥药物的治疗效能,降低不良反应。本文通过综合整理有关文献资料,对抗心律失常药物的发展进行了回顾、评价。简述了新型Ⅲ类抗心......

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  【摘要】  药物用于心律失常的治疗有近百年的历史,但迄今仍未找到一种既能有效控制心律失常又不增加患者死亡率的理想药物。因此,当前药物治疗的关键是要合理地使用抗心律失常药物,尽可能发挥药物的治疗效能,降低不良反应。本文通过综合整理有关文献资料,对抗心律失常药物的发展进行了回顾、评价。简述了新型Ⅲ类抗心律失常药物地临床应用,为广大医务工作者合理使用抗心律失常药提供参考。

   【关键词】  抗心律失常药 合理应用

   1 抗心律失常药物的发展回顾

   1914年应用奎宁治疗疟疾,发现它纠正了患者合并的心房颤动,于是在1918年确定奎尼丁可用于心房颤动的转复;其后的几十年里,许多抗心律失常药物不断问市。20世纪50年代普鲁卡因酰胺用于抗室性心律失常,60年代利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到广泛的应用;80年代,普鲁帕酮、氟卡尼、恩卡尼等药物相继合成,使Ⅰ类药物发展达到了顶峰,但90年代初,心律失常抑制试验(CAST)结果公布,人们发现在心肌梗死后伴室性期前收缩的患者中,应用Ⅰ类药物虽可使室性期前收缩减少,但总死亡率上升。由此注意到抗心律失常药物存在致心律失常的问题,90年代末Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮、索他洛尔由于对多种离子通道有阻断作用,抗心律失常作用强、适用范围广、不良反应相对较小,成为抗心律失常药的选择热点。使抗心律失常药明显地从Ⅰ类转向Ⅲ类。目前仍有许多研究投入到发展新一代更安全有效的Ⅲ类抗心律失常药。

   2 Ⅲ类抗心律失常药物的临床应用

   2.1 胺碘酮 具有直接细胞膜效应和抗交感神经作用。可延长心肌动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP),减慢传导,有利于消除折返激动,也可延长旁路传导系统的ERP。此外尚具有扩张周围血管及冠状动脉作用及非竞争性阻断α受体及β受体作用。静脉注射时可引起低血压和心肌抑制。口服给药时,对血流动力学影响很小,可以安全地用于心功能不全的患者,静注10min左右起作用,可维持1~2h。口服代谢很慢,一般在1周左右出现作用。半衰期长达26~107天,平均52.6天,故停药后4~6个月,甚至更长时间才能从体内完全排尽。本药具强大的抗心律失常作用,临床用于阵发性室上性心动过速、异位性房性心动过速、预激综合征并发的快速型室上性心律失常及室性早搏、室性心动过速、心室颤动的控制及预防,对其他心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。美国FDA将其列为治疗有血流动力学障碍的室性心动过速或室颤的一线药物,它可改善患者生存。口服治疗室上性心律失常,400~600mg/d,分3次服,1~2周后根据需要改为200~400mg/d,分1~2次服。室性心律失常,600~1200mg/d,分3次服,1~2周后根据需要可改为200~600mg/d,分3次服。静脉给药可按5mg/kg稀释后静脉推注,于10min内推完,必要时隔10~25min后再重复1次,继续以450~600mg加入500ml液中静滴维持。长期服用本药可引起眼角膜微粒沉积,甲状腺功能障碍、肝功能损害、消化道症状、锥体外系症状等,长期大量服药(每天800~1200mg以上),可有肺泡炎及肺纤维化,发生率约6.6%,应停药并用肾上腺素皮质激素等治疗。用药过程中应定期复查甲状腺功能及胸片。心血管系统可见窦性心动过缓、一过性窦性停搏或窦房阻滞、房室传导阻滞等。也可引起Q-T间期明显延长,甚至诱发尖端扭转型室性心动过速(Tdp)及心室颤动。静脉注射时可出现血压下降。若出现上述情况应立即停药,并用异丙肾上腺素、碳酸氢钠、升压药或行心脏起搏治疗。Tdp或心室颤动可用直流电转复。由于半衰期长,不良反应可持续5~10天。

   2.2 索他洛尔 为一选择性阻滞Ikr的钾通道药,又是非心脏选择性的强效β受体阻滞药,能明显延长心肌复极时间,延长APD和ERP,能降低窦房结及浦肯野纤维的自律性,减慢房室传导,延长房室不应期而中止折返激动。较小剂量即可表现为较强的β受体阻滞作用,较大剂量时出现延长APD作用。本药可有效地治疗房性和室性心律失常,可用于转复和预防多种室性和室上性心律失常,包括预激综合征伴发的房室折返性心动过速、心房纤颤、心房扑动等。对已植入ICD患者同时服用索他洛尔可减少ICD的放电。其严重的副作用是可引起Tdp,约4.3%的病人中出现致心律失常作用,而Tdp的发生率为1.9%。用药期间应以QTc间期<500ms为宜。该药静注后可出现一过性低血压和呼吸困难,口服后可引起心动过缓,诱发或加重心衰等类似于β受体阻滞剂的副作用。应密切注意Q-T间期,血清钾和心率变化,可减少该药致心律失常作用的发生。严重慢性阻塞性肺部疾患禁用,停用本药时应逐渐减量。口服初始剂量40mg,每日2次,可增至160mg,每日2次,最大剂量不超过640mg/d;静注为0.5~2mg/(kg·次),10min内推注完毕,无效者30min后可重复1次。

   2.3 伊布利特 本药1996年被美国FDA批准用于急性转复房颤或房扑的静脉用药物。它通过阻滞Ikr并增加第2位相的缓慢钠内流,延长心房和心室的APD和ERP。同时具有β受体阻滞剂的作用,可降低窦房结的自律性,减慢窦性心律,但不影响0位相的除极和心肌的收缩力或血流动力学。临床上用于终止房颤和房扑。而且对房扑的转复率远远高于房颤。静脉用药1~2个剂量(1.0mg/次)后,房扑或房颤常在30min内复律。本药最严重的不良反应是多形性室速(PVT),房扑患者发生PVT的机率高于房颤患者(12.5vs6.2%)几乎所有的室性心动过速都发生于给40min内。伴或不伴Q-T间期延长。因此,应用中应严格选择适应证并做好监测及电复律的准备。对于血钾<4eEq/d1或有Q-T间期延长者不宜使用本药。

   2.4 多非利特 2000年批准上市,为一新型的第Ⅲ类抗心律失常药物,可选择性地抑制Ikr,不抑制钠离子内流,无第Ⅰ类抗心律失常药物作用,对心脏电生理的影响是可延长APD和ERP。这种抑制作用和浓度成正相关。目前已知心房颤动、心房扑动的发生机制为折返激动,多非利特通过延长APD和ERP,可使折返激动在传递过程中遇到心房肌细胞正处于绝对不应期,从而使折返激动终止。口服多非利特,使心房颤动、心房扑动病人转为窦性节律有较高的疗效,其安全性较其他口服药高。静脉应用多非利特,使心房颤动、心房扑动病人转律的有效率与剂量呈正相关。多非利特的主要不良反应为Tdp。静脉应用时发生率约为3%,口服发生率小于1%,大部分不良反应发生在用药后的3天内,Tdp的危险因素为Q-T间期延长、低血钾、低血镁、心动过缓。因此,使用时须加以重视,加强防范、监测。口服常用剂量500μg,tid。肾脏疾患者剂量酌减,严重肾功能不全或QTc>440ms者禁用。

   3 抗心律失常药物的评价及合理应用

   到目前为止,现有抗心律失常药均有不同程度的致心律失常作用,它包括原有心律失常的加重或恶化,或可引起新的心律失常。室性心动过速是常见的药物所致的心律失常,其中Tdp最为严重,是临床应用抗心律失常药的主要撤药原因。多中心实验表明,Ⅰ类抗心律失常药并不能降低患者的死亡率,现已明确该类药物有致心律失常和负性肌力作用,对病态心肌、重症心功能障碍和缺血心肌特别敏感,可能增加这些患者的死亡率,因此对心梗后或严重心衰病人不宜使用。但对无明显器质性心脏病或心功能无明显受损的非缺血性心脏病患者中,是比较安全有效的。Ⅱ类抗心律失常药主要适用于交感神经兴奋所致的室上性或室性心律失常,为甲亢、嗜络细胞瘤所致快速型心律失常的首选药物,常用于治疗窦性心动过速和减慢房颤的心室率。近年来的研究表明,β受体阻滞剂有降低心肌梗死后和心衰患者猝死及总死亡率的作用,而无致心律失常作用,因此常作为此类病人的起始治疗。β受体阻滞剂还有促进心肌复极过程,缩短Q-T间期的作用,亦是用于治疗先天性Q-T延长综合征的一线药物。由于Ⅰ类抗心律失常药的致心律失常作用使器质性心脏病患者的死亡率增加,导致房性和室性心律失常的治疗由Ⅰ类药物转向了Ⅲ类药物,研究和开发新的Ⅲ类药物也成为了近年的热点。研究表明,某些Ⅲ类抗心律失常药,特别是选择性阻滞延迟整流钾通道(即单纯阻Ikr)的Ⅲ类药,(多非利特、索他洛尔),其过度延长APD(引起长Q-T)的作用极易诱发心肌早后除极、触发活动,直至Tdp。Ⅳ类抗心律失常药物主要用于室上性快速性心律失常,近年来认为对部分由于触发活动而产生的室性心律失常亦有效。为使目前抗心律失常药发挥最佳治疗效果而使致心律失常作用降至最低点。在应用抗心律失常药物时需有明确的指征,应根据病人的心律失常性质,有无器质性心脏病、心功能情况及有无血流动力学障碍引起的症状而定,同时纠正可能的诱因及针对病因治疗,强调用药的个体化及避免滥用。 

   作者单位:418008湖南怀化解放军第535医院

作者: 田玲 2005-8-3
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