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首页合作平台在线期刊中华实用医药杂志2005年第5卷第9期综述

糖皮质激素与胰岛素抵抗的关系研究进展

来源:INTERNET
摘要:【摘要】糖皮质激素是体内引起胰岛素抵抗最重要的激素之一,它可直接对抗胰岛素的许多生理作用,也可通过增加体内的游离脂肪酸来间接引起胰岛素抵抗。本文对糖皮质激素引起胰岛素抵抗的机制,及11β-羟基类固醇脱氢酶与胰岛素抵抗的关系作一综述。并总结了针对糖皮质激素作用的相关胰岛素抵抗的治疗。【关键词】糖皮......

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  【摘要】  糖皮质激素是体内引起胰岛素抵抗最重要的激素之一,它可直接对抗胰岛素的许多生理作用,也可通过增加体内的游离脂肪酸来间接引起胰岛素抵抗。本文对糖皮质激素引起胰岛素抵抗的机制,及11β-羟基类固醇脱氢酶与胰岛素抵抗的关系作一综述。并总结了针对糖皮质激素作用的相关胰岛素抵抗的治疗。

       【关键词】  糖皮质激素 胰岛素抵抗 11β-羟基类固醇脱氢酶

    许多临床常见的内分泌代谢性疾病,如糖耐量减退(IGT)、2型糖尿病(2型DM)、高甘油三酯(TG)血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、腹型肥胖、高血压病、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病等均会出现以胰岛素受体或受体后缺陷为主要特征的、异常的病理生理状态———胰岛素抵抗(in-sulin resistance,IR)。上述疾病的共同危险因素均表现以高胰岛素血症、胰岛素抵抗为核心,故命名为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。IR的病因很复杂,体内的激素变化与IR关系密切,其中最重要者为糖皮质激素。糖皮质激素是垂体-下丘脑-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴的最终激素,受神经内分泌系统的精细调节,又可作用于许多靶组织,发挥重要作用。现将体内糖皮质激素的异常与IR的关系作一综述。

   1 糖皮质激素引起IR的机制

   1.1 糖皮质激素干扰胰岛素的作用 虽然糖皮质激素影响胰岛素与受体结合的能力还未知,但影响胰岛素受体后的机制已清楚。在人类,糖皮质激素可使肌肉减少胰岛素刺激的糖转运 [1] ,并且增加糖异生而使肝糖产生增加 [2] ,这主要归因于糖异生底物游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)的增加和糖异生相关酶活性的增加 [3] 。糖皮质激素可提高糖原合成酶的活性而增加肝脏糖原的含量 [4] 。但糖皮质激素对肌肉的糖原合成不是这样,给予大鼠过量的糖皮质激素24h后,使肌肉的糖原合成受损(尤其在胰岛素敏感的红肌),导致胰岛素敏感下降,糖转运和肝糖原的合成不受影响。48h后,IR的程度更明显,这与肌肉糖原的合成受抑程度相关,且胰岛素刺激的葡萄糖转运也受影响 [5] 。说明糖皮质激素引起的IR是个渐进的过程,首先是胰岛素敏感肌肉的糖原合成受阻,进而影响所有肌肉的葡萄糖转运。另外,糖皮质激素可促进脂肪分解,可能归因于其在转录水平使促脂解的肾上腺素受体高密度表达,尤其β 3 肾上腺素受体在腹部脂肪高表达 [6] 。FFA在脂肪中的再酯化依赖于胰岛素刺激的糖转运,糖皮质激素抑制葡萄糖的转运而干扰FFA的再酯化 [1] 。胰岛素抑制脂解的作用也可被糖皮质激素干扰 [7] 。这些都会使脂肪组织的FFA产生增加,FFA也能引起IR,这是糖皮质激素的间接作用。

   1.2 FFA对胰岛素敏感性的影响 人和动物实验均证明,FFA抑制基础状态和胰岛素刺激后的组织摄取与利用葡萄糖,造成组织对胰岛素的敏感性降低。血浆FFA水平升高增加肝糖原异生,促进基础状态胰岛素分泌并使肝清除胰岛素能力下降,造成高胰岛素血症 [8] 。持续的高胰岛素血症引起组织糖原合成酶活性降低,脂肪细胞GLUT4由胞浆向细胞膜转移减少,而引起IR。但FFA不只是单纯通过葡萄糖脂肪酸循环与葡萄糖相互竞争,可能还通过其他机制影响机体对胰岛素的敏感性。高FFA可以增加组织细胞膜的流动性,使镶嵌在双层脂质内的胰岛素受体数量和活性降低,从而降低组织对胰岛素的敏感性。然而,更多的研究则是从胰岛素受体β亚单位及IRS-1酪氨酸磷酸化的角度解释FFA致IR的机制。现已明确胰岛素受体β亚单位上的酪氨酸激酶及IRS-1的活性取决于其磷酸化的程度,高FFA环境下培养的细胞其胰岛素受体β亚单位及IRS-1磷酸化的程度较对照组显著降低,提示FFA抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性,从而抑制IRS-1表达及其活性导致IR产生 [9] 。

   1.3 糖皮质激素引起IR的分子机制 糖皮质激素通过干扰葡萄糖的跨膜转运及胰岛素的受体后效应来影响胰岛素的敏感性。当前对于糖皮质激素对胰岛素作用的影响集中在葡萄糖的转运和胰岛素的信号通路。Buren J等的研究表明大鼠原代脂肪细胞在高糖(15mmol/L)和低糖(5mmol/L)条件下,3T3-L1细胞与地塞米松作用24h后,地塞米松明显减少基础和胰岛素刺激的葡萄糖的摄取,但不改变细胞膜上GLUT4的总量。不论培养条件下的糖浓度如何,地塞米松使细胞的胰岛素结合减少40%。并明显降低胰岛素受体底物1(IRS-1)的表达但增加胰岛素受体底物2(IRS-2)的表达,PI3激酶和PKB也减少,同时胰岛素刺激的PKB磷酸化减少。地塞米松使基础状态的脂肪分解增加约4倍,但不影响胰岛素的抗脂解效应。这些结果表明不论周围环境中的糖和胰岛素浓度如何,糖皮质激素都会使脂肪细胞的糖转运受损,这与膜上GLUT4的改变无关,糖皮质激素介导的IR可能与胞内的IRS-1、PKB减少有关 [10] 。Sakoda H等用3T3-L1细胞做以上的实验,发现地塞米松使GLUT1减少30%,这可能与基础葡萄糖的摄取减少有关,虽不改变细胞膜上GLUT4的含量,但减少胰岛素刺激的GLUT4向膜的转位,这可能与胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少有关。地塞米松不改变胰岛素受体的磷酸化,但明显降低IRS-1的磷酸化和蛋白的表达,而IRS-2的磷酸化和蛋白的表达增加。虽然让地塞米松处理后的3T3-L1细胞过度表达IRS-1,IRS-1的磷酸化水平提高,但受损的葡萄糖转运不能明显改善。说明在3T3-L1脂肪细胞,地塞米松介导的IR可能是因为糖皮质激素抑制葡萄糖转运,而不是胰岛素信号转导的障碍。Anil Kumar KL等将地塞米松与分化好的3T3脂肪细胞作用6天,结果使3T3细胞的糖原合成减少50%,这可能也是糖皮质激素导致IR的机制之一。使糖皮质激素在胰岛素启动子后过表达,得到只在胰岛B细胞增加糖皮质激素敏感性的转基因小鼠,静脉注射糖耐量实验表明这些转基因动物尽管空腹和餐后血糖正常,但糖负荷5min后血胰岛素的水平明显减少,引起糖耐量受损。说明糖皮质激素直接抑制胰岛素的分泌,胰岛B细胞可能是糖皮质激素致糖尿病作用的重要靶点。

   2 体内参与糖皮质激素代谢的酶及其与IR的关系

   11β羟基类固醇脱氢酶(11βhydroxysteroid dehydroge-nase,11βHSD)为糖皮质激素的代谢酶,它催化糖皮质激素C11位的酮基与羟基之间的氧化还原反应,使有生物活性的皮质醇(cortisol)与无活性的17羟11脱氢皮质酮(corti-sone,可的松)(人类)相互转化。11βHSD有11βHSD1和11βHSD2两个亚型。肝脏为体内11βHSD1含量最高的器官。肝脏11βHSD1是专一的还原酶,它可使可的松再生为有活性的皮质醇。db/db mice肝脏11βHSD1的活性很高,导致局部和循环中糖皮质激素的水平高,对抗胰岛素的作用,可能与db/db mice的糖尿病发病有关。最近英国一研究小组成功地对小鼠11βHSD1基因进行了敲除,敲除此基因的小鼠,虽然存活能力、出生体重和生长发育正常,但由于肝脏复活皮质醇的能力下降,对胰岛素的敏感性增高,饥饿和应激状态下的血糖浓度低于正常,肾上腺皮质呈代偿性增生。11βHSD1(-/-)mice能明显降低血中甘油三酯,使肝脏脂肪代谢相关酶(肉碱酯酰转移酶-Ⅰ,乙酰酶A 氧化酶和UCP-2)和PPAR-α表达。还增加HDL-胆固醇,肝的apoAⅠ的mRNA和血浆apoAⅠ的水平,相反,肝中Aα纤维蛋白原减少。当给予这些基因敲除动物高脂饮食时,不易出现糖耐量异常,虽然它比野生型的同腹仔进食多,但基础代谢率高,故体重轻 [11] 。若使11βHSD1在肝组织特异高表达,可引起脂肪肝和血中甘油三酯和胆固醇的升高,但只有轻度的IR(正常的糖耐量和轻微升高的血胰岛素水平)。还有一个特征的表现是高血压(由于血管紧张素原基因的表达增加)。若使11βHSD1在脂肪组织特异高表达,可引起腹型肥胖,幼年时就出现体重增加,肠脂的堆积尤为明显。脂肪细胞中糖皮质激素的浓度增加,但不影响血中的浓度。使血中的FFA、甘油三酯、胆固醇升高,血糖和血胰岛素的水平也升高。随着年龄的增加或给予高脂饮食,可引起典型的糖尿病症状,更有趣的是,与11βHSD1在肝组织特异高表达一样,也会出现脂肪肝和高血压(由于脂肪细胞中糖皮质激素依赖的血管紧张素原基因的表达增加,并伴有血中血管紧张素Ⅱ和醛固酮的增多)。因此,组织局部的11βHSD1的异常也可能预示着IR的发生。

   3 宫内发育迟缓与IR

   Barker等的流行病学研究表明,宫内发育迟缓(IUGR)并伴有过大胎盘的婴儿,成年后高血压、非胰岛素依赖性糖尿病的发病率较高。IUGR产生的原因很多,糖皮质激素是产生IUGR的重要原因之一,它通过永久地减少海马的糖皮质激素受体的表达,此部位的糖皮质激素受体决定氢化可的松分泌的负反馈调节,导致终身糖皮质激素活性的上调,影响胎儿应激心血管、代谢的反应模式,印迹成年疾病的发生。给予妊娠大鼠地塞米松或11βSD抑制剂生胃酮(carbenoxolone,CBX),可以导致胎鼠发生IUGR,此类胎鼠成年后,心血管疾病和糖尿病的发病率均高于正常。人类实验也发现,IUGR胎儿血液的糖皮质激素浓度增加;妊娠期接受糖皮质激素治疗的孕妇,可以导致IUGR胎儿。另外,先天性缺乏11βHSD2基因的AME病人,出生时也有IUGR的发生。这些研究结果均提示胎儿期间的11βHSD及糖皮质激素的异常将导致成年后2型糖尿病的发病。

   参考文献

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   9 邵建华,高妍,袁振芳.游离脂肪酸对大鼠骨胳肌细胞胰岛素受体与胰岛素受体底物1的表达和酪氨酸磷酸化的影响.北京医科大学学报,1998,30:425-428.

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   11.Morton NM,Holmes MC,Fievet,et al.CImproved lipid and lipopro-tein profile,hepatic insulin sensitivity,and glucose tolerance in11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type1null mice.J Biol Chem,2001,276(44):41293-41300.

   作者单位:300162天津武警医学院基础部

   300162天津武警医学院附属医院

作者: 郭文伟 孙捍卫 张凤梅 2005-8-3
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