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镁离子在创伤性脑损伤中的应用研究进展

来源:《中华现代外科学杂志》
摘要:【摘要】镁离子(Mg2+)是人体必需的阳离子,在脑组织内参与细胞多种重要的代谢活动。研究发现,Mg2+作为内源性保护因子通过多种机制在继发性脑损伤过程中起到保护作用。与创伤性脑损伤的伤情及预后密切相关。动物实验证明镁剂治疗创伤性脑损伤有明显疗效,但临床研究分歧较大。...

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【摘要】  镁离子(Mg2+)是人体必需的阳离子,在脑组织内参与细胞多种重要的代谢活动。研究发现,Mg2+作为内源性保护因子通过多种机制在继发性脑损伤过程中起到保护作用;与创伤性脑损伤的伤情及预后密切相关;动物实验证明镁剂治疗创伤性脑损伤有明显疗效,但临床研究分歧较大。本文就近年来关于Mg2+对脑损伤的生物学保护机制,Mg2+对创伤性脑损伤诊断和预后的评价作用以及治疗作用评价等方面的研究进展情况进行综述,旨在对今后的研究有所帮助。

【关键词】  镁离子;脑损伤

    继发性脑损伤是创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)引起死亡和致残的重要原因之一。导致继发性脑损伤的确切机制还不清楚,但目前认为创伤后脑内神经生化及代谢的异常连锁反应可能是导致继发性脑损伤的主要原因。早在1988年,澳大利亚学者Vink等[1]利用磁共振波谱分析技术(MRS)发现实验性脑损伤后脑组织及神经细胞内Mg2+含量明显下降,且下降程度和伤情呈正相关。此后,人们对Mg2+在脑损伤后的作用研究越来越多。近年来的动物和临床实验表明,Mg2+作为一种内源性保护因子在创伤后脑内异常连锁反应中起着重要作用。镁剂对创伤后继发性脑损伤有一定的保护作用。

    1  镁离子对脑损伤的生物学保护机制

    1.1  减轻急性能量代谢障碍  细胞能量的急性缺乏几乎可诱导脑细胞生物合成的完全抑制。Mg2+在脑组织内参与细胞多种重要的代谢活动,如细胞糖酵解、氧化磷酸化、细胞呼吸、DNA、RNA和蛋白质合成等。Mg2+缺乏将导致细胞能量代谢障碍,引发脑水肿。钙超载是诱导线粒体通透性转换(MPT)的主要因素,而MPT可导致线粒体膜通道的开放,膜电位的丧失及呼吸链的分离,使细胞内能量衰竭。MPT还能释放特异蛋白,激活细胞的程序性死亡。而Mg2+是Ca2+的天然拮抗剂,可防止线粒体内钙超载所致的线粒体损伤。脑损伤后大鼠脑细胞线粒体Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶活性均明显下降,Ca2+、丙二醛(MDA)含量增加,Mg2+含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性明显降低。Mg2+治疗后上述指标明显改善,说明Mg2+可以改善脑损伤后线粒体酶活性,维持线粒体氧化磷酸化过程,保证ATP合成[2]。

    1.2  维持细胞膜的稳定,减轻钙超载  脑损伤后钙超载是导致神经细胞死亡的共同途径。细胞外Mg2+通过与Ca2+竞争结合位点而抑制Ca2+内流,通过Mg2+、Na+交换而抑制Ca2+、Na+交换,进而阻止Ca2+内流。此外,Mg2+还通过 Mg2+、Ca2+交换促使细胞内过多的Ca2+外流,防止细胞内钙超载。Mg2+还可以维持细胞膜上 Na+- K+-ATP酶的活性,进而维持神经细胞正常 Na+、K+浓度梯度,稳定细胞膜,防止细胞水肿[3]。

    1.3  抑制兴奋性氨基酸(excitatory amino acid,EAA)的释放  EAA引起的兴奋毒性作用有两个方面:(1)Na+、Cl-、H2O的内流,致神经元水肿;(2)通过激活EAA受体,直接或间接启动电压依赖性Ca2+通道,Ca2+大量内流。Na+、Ca2+交换减弱及产生第二信使可使细胞内储存Ca2+释放增加,导致细胞内钙超载。这些因素是导致继发性脑损伤的重要机制。作为中枢兴奋性递质的EAA含量低,主要储存于突触前末梢内。这些EAA以Ca2+依赖方式释放,与突触后膜的EAA受体结合从而发挥其生理功能。现已有两种EAA受体被发现,N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体和氨基-3-羟基-5-甲基-4-异戊丙酸/红藻氨酸(AMPA)受体[4]。这两种受体的激活均会导致细胞内Ca2+的升高,导致细胞急性水肿、崩解及死亡。实验证明[5],TBI早期 EAA大量释放。镁剂可抑制早期 EAA释放,达到脑保护作用。

    1.4  抑制脂质过氧化反应  脑损伤后自由基介导的脂质过氧化反应增强是导致脑细胞水肿、变性坏死的重要原因。低Mg2+时,依赖Mg2+的花生四烯酸合成酶的活性降低,在磷脂酶A的作用下,引发花生四烯酸代谢瀑布,产生大量自由基。另外,Mg2+缺乏可导致细胞内Ca2+增加,致黄嘌呤氧化酶大量产生,激活ATP酶使ATP分解,ATP分解合成的次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下产生各种自由基反应,导致细胞膜的结构和功能破坏。Mg2+能通过多种机制阻断Ca2+内流,抑制自由基的形成,减轻脂质过氧化反应,防止细胞膜损害,减轻脑水肿。Altura等[6]研究发现,暴露在低镁环境中的犬血管平滑肌3 h后MDA浓度就上升,18~24 h后升高到正常水平的3~12倍。且Mg2+浓度越低,MDA水平就越高。给实验性脑损伤模型鼠Mg2+治疗能降低脑组织MDA的含量[7]。

    1.5  抑制神经元去极化  脑组织缺血缺氧可导致急性能量代谢障碍,抑制膜Na+-H+-ATP酶的活性,导致神经元去极化,激活神经原 T型和 N型Ca2+通道,大量Ca2+内流,导致细胞破坏。另外,细胞外液中Mg2+可电压门控NMDA受体。细胞超极化时,NMDA受体通道完全被阻滞。细胞去极化时,Mg2+的阻滞作用逐渐减少并消失。研究发现[8],经Mg2+治疗的大鼠脑细胞去极化时间及脑蛛网膜下腔出血急性期损伤面积明显小于安慰剂组。推测Mg2+的神经保护作用可能在于减少了脑细胞缺血性去极化时间。

    1.6  抗血管痉挛  Mg2+可以拮抗钙超载,并与肌凝蛋白、肌钙蛋白C的某些位点竞争,有强大的对抗内皮素1(ET-1)、血管紧张素Ⅱ、前列腺素F-α(PGF-α)、血清素和EAA的作用,从而对抗血管痉挛。许多研究表明,Mg2+具有预防血管痉挛的作用[9]。

    1.7  抑制炎性细胞因子的释放  多种细胞因子作为启动因素引起的脑损伤后继发炎症反应是造成神经元损害的重要原因。一氧化氮(NO)是一种重要的神经递质,具有调节血管张力、抑制血小板聚集等保护作用。但同时又是一种炎性介质,过量的NO,具有损伤线粒体、抑制细胞呼吸、破坏DNA、自由基作用,介导EAA等神经毒性作用。Yang 等[10]的研究表明,硫酸镁治疗可能是通过抑制NO合成酶的活性,减少NO的生成来对脑组织提供一定程度的保护作用。脑损伤后细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)的过度表达是促使白细胞在血管内大量聚集和黏附的重要原因,IL-1和TNF介导脑损伤后神经元坏死、缺失。颅脑损伤后脑组织IL-1的表达增加,早期应用硫酸镁可以抑制创伤脑组织内IL-1的过高表达,起到保护创伤神经元的作用[11]。

    1.8  抑制细胞凋亡  脑损伤后的神经功能障碍与伤后神经细胞凋亡密切相关。细胞的死亡是由于细胞器(如线粒体)不可逆受损,细胞膜通透性增高,细胞质内容物漏出到细胞外基质中。而凋亡是由基因调控介导的细胞程序性死亡,在这个过程中细胞膜通透性没有改变,细胞器完好保存。在最后阶段,细胞碎片萎缩卷曲到原生质膜上形成凋亡小体,然后被周围健康细胞吞噬。实验证明,Mg2+对缺血缺氧性脑损害引起的神经元凋亡有一定的预防作用[12]。在培养的犬脑血管平滑肌细胞中,细胞外Mg2+浓度降低会导致核转录因子kpapaB(NF-κB)的活化和磷酸化(降解)[6]。而NF-κB是一种具有多向转录调节作用的蛋白,可发挥抗凋亡作用。

    2  镁离子对创伤性脑损伤诊断和预后的评价作用

    研究已经证明,无论是创伤性或缺血性脑损伤,脑组织以及神经细胞内、血清Mg2+含量皆明显下降。31P磁共振频谱分析(MRS)检测实验性液压性脑损伤后,脑组织及神经细胞内Mg2+含量明显下降,受伤脑区细胞内Mg2+含量下降最显著。而且Mg2+下降程度和脑外伤伤情明显相关,伤情越重,Mg2+含量降低越显著。脑损伤后Mg2+含量下降出现较早且持续时间较长,下降程度较大[1,13]。Sakamoto等[14]对脑外伤患者血清和脑脊液中Mg2+、Ca2+等指标进行观察,发现重型脑外伤患者血清和脑脊液中Mg2+、Ca2+浓度均下降,中轻型脑外伤患者血清Mg2+、Ca2+浓度下降,但脑脊液中下降不明显。认为特重型(GCS 3~4分)TBI患者与血清和脑脊液中Mg2+浓度相关,其他TBI患者(GCS 5~15分)与血清和脑脊液中Mg2+浓度无关。提示中轻型脑外伤患者血脑屏障仍然存在,患者保留了正常调节机制,而特重型患者血脑屏障已被破坏。而Kahrnamnan等[15]在一项临床试验中,将30例TBI病人分为轻、中、重三组,伤后5天查血清Mg2+浓度,结果发现三组病人Mg2+浓度均有显著性差异(P<0.01)。认为TBI病人伤情与血镁浓度相关,检测血清Mg2+浓度可用来作为TBI临床分级指标之一。大量的动物和临床试验均证实,对TBI在有效时间窗内实施Mg2+治疗可改善TBI的预后。Vink等[16]于伤后30 min内给TBI鼠硫酸镁(250 μmol/kg)治疗,显著改善了鼠伤后4周的感觉、运动功能和认知功能。认为创伤后应用Mg2+可弱化TBI后永久的运动和认知功能障碍。张赛等[17]将入选重型颅脑损伤(sTBI)患者随机分为硫酸镁治疗组和常规治疗组(各27例),发现硫酸镁治疗组病死率低于常规治疗组(P<0.05),恢复良好及中残率高于常规治疗组,但差异无统计学意义(P>0.05)。认为硫酸镁能降低sTBI患者血清MDA含量,具有改善预后的趋势。

    3  镁离子对创伤性脑损伤的治疗作用评价

    镁剂的传统应用以硫酸镁口服导泻、利胆和降压、抗惊厥为主。近年来,随着对其病理生理机制研究的不断深入,发现Mg2+参与细胞能量代谢、核酸合成,与神经、肌肉、心脏、血管等组织器官的功能密切相关,己广泛应用于妇产科、心内科等。在神经外科,镁剂目前主要应用于脑卒中和蛛网膜下腔出血,并取得显著疗效。关于镁剂在TBI中的应用还处于研究阶段。镁剂来源广泛,价格便宜,使用安全,是理想的脑保护剂。在一项氯化镁治疗鼠双侧前中部皮层损伤引起的认知功能障碍的研究中,研究者用电离损伤造模,实验组应用氯化镁(1 mmol/kg或2 mmol/kg)分别于伤后30 min、24 h、72 h腹腔内注射,结果发现,Mg2+能改善创伤后的认知行为,且呈剂量依赖关系[18]。李玉等[19]的实验表明,大鼠弥漫性脑损伤后短期内脑组织含水量快速增加,伤后6 h就达到较高水平;大鼠弥漫性脑损伤后血清中Mg2+含量约伤后60 h降到最低,以后逐渐回升,但伤后336 h仍低于对照组;弥漫性脑损伤后补充镁剂应从伤后6 h就开始。补充时间应不低于2周。Turkoglu等[20]比较了硫酸镁与地塞米松磷酸钠治疗实验性脑水肿的效果。认为与激素比较,硫酸镁由于没有不良反应而被发现是最有效的选择。临床上联合使用亚低温和大剂量硫酸镁治疗弥漫性轴索损伤有明显疗效[21]。国外一项大型关于TBI后硫酸镁的神经保护作用的随机、双盲、对照研究(注册号:NCT00004730)将一个Ⅰ级区域性创伤中心于1998年8月~2004年10月收治的14岁以上的中、重型TBI病人499例随机分为硫酸镁组和安慰剂组。于伤后8 h内用药,连用5天。硫酸镁组要达到的目标血清浓度为1.0~1.85 mmol/L或1.25~2.5 mmol/L。发现与安慰剂组比较,大剂量硫酸镁组无明显的早期疗效,而低剂量硫酸镁组显著差于安慰剂组,且大剂量硫酸镁组有较高的死亡率。表明硫酸镁对中、重型TBI病人无神经保护作用,甚至可能有不良反应[22]。

    综上所述,大量的动物实验表明,镁离子能够通过多种机制减轻继发性脑损伤,达到脑保护作用。但是关于镁剂的临床研究分歧较大,可能是研究方法学尚存在问题[23]。例如:(1)颅脑损伤动物模型与临床颅脑损伤病人之间的差异;(2)颅脑损伤病人之间的伤情、年龄、合并伤病理类型和个体健康状况的差异;(3)药物在脑内的有效浓度;(4)药物在颅脑损伤后的有效治疗窗;(5)临床多中心之间治疗方案与医护水平之间的差异;(6)临床样本是否足够,统计学方法是否合理,这些因素都可能是导致镁剂治疗颅脑损伤临床研究无效的原因。另外,重型颅脑损伤病人的脑神经元损伤难以修复、再生或无法再生,极大地增加了重型颅脑损伤治疗的难度。因此,还需要开展更多的规范化的多中心随机双盲前瞻性对照研究来确定镁剂的临床疗效。

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作者单位:710061 陕西西安,西安交通大学医学院第一附属医院神经外科

作者: 何百祥(综述),张瑞娟(审校)
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