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首页合作平台在线期刊中华医药杂志2005年第5卷第2期综述与讲座

白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖(β-glucan)的研究进展

来源:INTERNET
摘要:【摘要】目的总结近年来白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖的研究进展。结果白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖具有广泛的生物学活性,如升高白细胞、抗肿瘤等,同时又具有多种免疫药理作用,能够调节多种细胞因子如IL-1、TNF等的合成。结论白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖是一类很有开发前途的新药。【Keywords】candidaalbicans......

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  【摘要】 目的  总结近年来白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖的研究进展。

    方法  查阅近年来国内外有关文献资料。

    结果  白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖具有广泛的生物学活性,如升高白细胞、抗肿瘤等,同时又具有多种免疫药理作用,能够调节多种细胞因子如IL-1、TNF等的合成。

    结论  白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖是一类很有开发前途的新药。

   【 文献标识码】 A    【文章编号】 1680-077X(2005)02-01128-04

    【Abstract】 Objective To summarize the study and evolvement onβ-glucan puried from cell wall of Candida albicans recently.Methods Refer to the literature and information of domestic and foreign country.Results β-glu-can puried from cell wall of Candida albicans has the extensive biological active,just as eukocytopoiesis-promoting in the leukopenia mice and resisting tumour etc,in addition,it has some immunopharmacology and modulate multi cy-tokines level such as IL-1、TNF etc.Conclusion β-glucan puried from cell wall of Candida albicans is a new drug  which has hopeful exploitation.

    【Key words】 candida albicans β-glucan biological active distill and analyse immunopharmacology

       真菌多糖是存在于高等植物、微生物细胞壁中的天然大分子物质,一般为十个分子以上的单糖通过糖苷键连接而成的高分子多聚物。20世纪60年代以后,人们逐渐发现真菌多糖具有许多方面的生物活性,且多无毒,是比较理想的药物。1988年,牛津大学生化系的德韦克(R.Dwek)在《生化年评》(Annual Review of Biochemistry)上发表了题为“glycobiology”的综述,提出了糖生物学这一名称。此后,真菌多糖的研究得到进一步发展。以往对真菌多糖的研究主要集中在高等植物方面,而对于微生物条件致病真菌多糖的研究甚少。β-葡聚糖是白色念珠菌细胞壁含量最高的多糖,同高等植物的真菌多糖相似,具有很多生物学活性和免疫药理学作用,在抗炎、抗肿瘤、刺激造血等方面都有重要作用。有关白色念珠菌β-葡聚糖的研究大都在20世纪90年代才开始,且都在国外,国内对白色念珠菌多糖还未有全面深入的认识和研究。

     1 白色念珠菌β-葡聚糖的结构、分类及代谢

     1.1 白色念珠菌细胞壁结构 白色念珠菌系单细胞的类酵母菌,细胞壁厚约25μm,约占细胞干重的25%,是一种坚韧的结构。其化学组分较特殊,主要由“酵母纤维素”组成。它的结构似三明治———外层为甘露聚糖(mannan),内层为葡聚糖(glucan),它们都是复杂的分枝状聚合物,其间夹有一层蛋白质分子。其中葡聚糖和甘露糖蛋白至少占细胞壁干重的80%。蛋白质约占细胞壁干重的10%,有些是以与细胞壁相结合的酶的形式存在。此外,细胞壁上还含有少量类脂和以环状形式分布在芽痕周围的几丁质(Chitin)占细胞壁干重的0.6%,它在细胞壁分布可占90%。

    β-葡聚糖是白色念珠菌细胞壁含量最高的多糖。现代研究运用不同的电镜技术和计算机图像处理可观察发现细胞壁形成的机制。Osumi M [1] 根据电镜数据推测β-葡聚糖链的合成过程,认为β-葡聚糖起初可能为颗粒状,继而形成细纤维,随后分出许多看似平行的细丝形成纤维结构;大量β-葡聚糖分子聚集,形成了念珠菌细胞壁的纤维网络结构。

    1.2 白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖的分类 根据β-葡聚糖溶解性可以分为不溶性和可溶性的β-葡聚糖(soluble beta-glucan from Candida albicans CSBG),CSBG包括碱溶性和酸溶性的葡聚糖。根据糖链结构差异可分β-(1→3)-葡聚糖和β-(1→6)-葡聚糖。以往对β-葡聚糖的研究不溶性和酸溶性的居多,并且证实不溶性β-葡聚糖具有免疫学活性 [2,3] 。碱溶性-β葡聚糖的研究在20世纪90年代初开始有相关报道 [4~6] 。

    1.3 β-葡聚糖的代谢 Yoshida M等 [7] 将白色念珠菌可溶性β-(1→3)-葡聚糖注射入兔子体内,24h观察其分布,发现80%以上标记β-葡聚糖存在于肝脏中,肝脏中含量最多,其次是肾、肺。β-葡聚糖分布与内毒素相比有所不同,在肝脏含量更高些,肾、肺含量更低些。观察还发现β-葡聚糖与脂蛋白结合的很少,97%以上的标记β-葡聚糖与血浆游离细胞结合。Ishibashi K等 [8] 向小鼠血管内静脉注射标记后念珠菌细胞,可在肝脏立即出现;6个月后通过特殊鉴定,可在小鼠体内发现β-葡聚糖;而不溶性β-葡聚糖会逐渐在器官内溶解,这与巨噬细胞的氧化反应有关。体外实验证实颗粒性β-葡聚糖在应用次氯酸盐后可逐渐被溶解,只有部分β-葡聚糖在室温下用高浓度的次氯酸盐处理后一天仍不溶。

     2 白色念珠菌β-葡聚糖的提取、测定及结构分析

     2.1 白色念珠菌β-聚糖的提取 β-葡聚糖的提纯经过菌种培养后进行,溶解性不同的β-葡聚糖的提取方法不同。以下是各溶解性β-葡聚糖的提取方法。

    2.1.1 近年,多用NaClO氧化、二甲亚砜(Me2SO/DMSO)两步法 [9] 从念珠菌酵母相细胞壁提取得到可溶性β-(1→3)-D-葡聚糖。这种方法得到β-葡聚糖部分和细胞壁甘露聚糖是分离的,丙酮过滤后,在稀释的NaOH中溶解,其产物主要含β-(1→3)和β-(1→6)糖苷键。从白色念珠菌酵母相和菌丝相提取的CSBG具有相似的结构和生物学特性。从菌丝相提取的CSBG(M-CSBG)量明显较酵母相要低,但其分子量要稍高于酵母相所提取的CSBG(Y-CS-BG) [10] 。

    2.1.2 碱溶性β-葡聚糖的提取 [2,11]  一般采用稀碱如0.25MNa 2 CO 3 90℃提取45min或3%NaOH100℃提取6h,后用自来水透析12h、离心取上清,醇析后冻干保存。近年来研究 [12] 认为在70℃提取可防止100℃提取造成的β-消除反应,影响糖链的完整。用稀碱提取,应在氮气中进行或加硼氢化钾,以防止多糖降解。稀碱提取获得的碱溶性β-葡聚糖为粗多糖,为得到纯品,一般采用Sephadex G-200凝胶柱层析对粗多糖进行纯化和去除蛋白质。这种方法可简化实验步骤、减少去除蛋白质时使用化学试剂对糖性质的影响,并减少操作过程中多糖的损耗。

    2.1.3 酸溶性β-葡聚糖的提取,文献报道 [2,11] 中采用稀碱如0.5M醋酸100℃提取4~6h。这与植物多糖提取中时间宜短,温度不宜超过5℃低温提取的方法有所不同。稀酸提取后离心、冻干后用α-淀粉酶消化,30℃、12h,自来水透析、离心取上清,醇析后冻干保存。α-淀粉酶能够无差别地切断α-1,4-链,可引起底物溶液粘度的急剧下降和碘反应的消失。

    2.1.4 不溶性葡聚糖的提取 [2,13] ,是将提取完酸碱成分后的沉淀物自来水洗涤后,再用胰酶或α-淀粉酶37℃消化12h;消化后,自来水透析、离心取上清,醇析后冻干保存。胰酶和α-淀粉酶均没有β-葡聚糖酶活性。胰酶和α-淀粉酶的消化液组成一般包括HCl/Tris缓冲液(pH8.1)或1M磷酸盐缓冲液(pH6.9)、0.6MCaCl 2 /0.6MNaCl、0.02%NaN 3 和50μg/ml的氯霉素。

    2.2 白色念珠菌β-葡聚糖的纯度及其测定方法

    目前在世界上分析多糖结构的方法有三大类:即化学法、物理学法、生物学法。β-葡聚糖提取物可采用SephadexG-200凝胶柱层析纯化;凝胶层析法测定其分子量;定性分析一般采用苯酚-硫酸法、蒽酮硫酸法、考马斯亮蓝反应、红外光谱分析法;单糖组分分析中,一般采用酸水解法和部分或全部水解,检测水解产物可通过纸层析、薄层层析和气相色谱分析;糖链结构分析为纯多糖红外光谱分析、纯多糖高碘酸氧化反应、simith降解法、多糖干粉KBr压片法。

    2.3 白色念珠菌γ-葡聚糖的结构分析 研究资料多表明念珠菌细胞壁中的葡聚糖为高分枝状聚合物,含β-(1→3)-糖苷键和β-(1→6)-糖苷键 [9] 。酸水解后葡聚糖与其他聚糖是分离的。CSBG主要由线性的β-(1→3)-葡聚糖和线性的β-(1→6)-葡聚糖组成。与植物真菌多糖不同,念珠菌细胞壁中的葡聚糖不含混合的β-(1→3)-和β-(1→6)-链内连接键 [13] 。

    2.4 白色念珠菌β-葡聚糖的活性与结构。多糖结构确定是困难的,涉及到的因素很多,多糖的分级纯化、分子量、取代基、溶解度、粘度等等都能影响到其生物活性。

    念珠菌细胞壁β-(1→6)-糖苷键,β-(1→3)-键的比例及与分枝残端的糖苷键多少决定着念珠菌的形态。不同生长阶段和形态的白色念珠菌细胞壁葡聚糖的含量和结构有所不同。Pramod [2] 等通过酸水解、甲基化分析和核磁共振(NMR)技术分析白色念珠菌细胞壁葡聚糖的单糖组成,糖链结构和糖苷构成得出:酸溶性葡聚糖67%~76%由β-(1→6)-糖苷键组成。不溶性葡聚糖酵母相和菌丝相的葡聚糖构成大致相似:β-(1→6)-糖苷键占53.2%~47.1%,β-(1→3)-键占31.8%~29.6%;而芽管相时,β-(1→3)-键占67.0%,而β-(1→6)-糖苷键占14%。不溶性葡聚糖酵母、芽管和菌丝相分别有6.7%、12.3%和17.4%的糖残基。

    β-(1→6)侧链的多少也决定其抗肿瘤活性的强弱。高等植物实验发现,β-葡聚糖组分的β-(1→3)葡萄糖苷主链上每12个残基通过β-(1→6)连接的一个单核苷支链,即显示显著的抗S180肿瘤活性。另外,多糖的三维螺旋结构参与其抗肿瘤活性,破坏此结构影响其活性。

    β-葡聚糖的溶解性可影响其免疫学活性。不溶性β-葡聚糖有着重要的免疫活性作用,适宜浓度的白色念珠菌不溶性的β-葡聚糖悬液能诱导人外周血单个核细胞释放氨基酸和炎性介质如IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α等 [13~14] ,而白色念珠菌细胞壁碱溶性的β-葡聚糖无论浓度高低都不能诱导人外周血单个核细胞(PBMC)产生IL-6、IL-8 [13] 。溶解性还影响β-葡聚糖的免疫药理学活性,不溶性的β-葡聚糖刺激白细胞产生TNF-α、H 2 O 2 、IL-8的作用比CSBG要强 [15] 。

     3 白色念珠菌β-葡聚糖的生物学活性

     3.1 白色念珠菌β-聚糖具有多种生物学活性,如下所述:(1)抗肿瘤作用。(2)抗感染作用。主要通过释放炎性因子如IL-6、IL-8、IFN等增强白细胞活性,提高免疫应答,从而提高机体的抗感染能力。(3)抗氧化作用。念珠菌细胞壁β-葡聚糖在体内体外都有抗氧化代谢作用,可在宿主体内存留很长时间 [8] 。(4)抑制Mac-1介导的淋巴细胞与真菌的粘附作用。淋巴细胞与真菌之间的粘附在淋巴细胞介导的白色念珠菌抗真菌作用中是首要一步。巨噬细胞-1抗原(Mac-1)(CD11b/CD18)作为淋巴细胞表面结构,对激活淋巴细胞与菌丝相真菌之间的粘附起着关键作用 [16] 。(5)刺激肺泡巨噬细胞释放氨基酸。β-葡聚糖能够抑制巨噬细胞β-葡聚糖受体,从而抑制巨噬细胞产生氨基酸及其代谢产物如前列腺素E 2 、前列腺素F 2α 、血栓素B 2 、白三烯B 4 等一些二十烷类物质 [17] 。(6)适应低渗透压。β-葡聚糖的分子结构使细胞能够适应低渗透压,这对微生物间的共生有很重要的作用 [18] 。(7)缩短Ca 2+ 介导的凝血时间中起作用。Suzuki T等 [19] 比较测定了人血浆中存在马拉色毛霉菌和白色念珠菌的凝血时间,发现β-葡聚糖酶解后不能缩短凝血时间,这说明β-葡聚糖在激活凝血系统时起着关键性作用。(8)抑制人单核细胞系THP-1摄取马拉色毛霉菌。β-葡聚糖随意卷曲的异构体可抑制THP-1对活或死的马菌的摄取,三级螺旋结构无此作用 [19] 。

    3.2 白色念珠菌细胞壁不溶性β-聚糖的生物学活性 不溶性的β-葡聚糖具有免疫学活性。适宜浓度的白色念珠菌不溶性的β-葡聚糖悬液能诱导人外周血单个核细胞释放氨基酸和炎性介质如IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α等。以往研究证实IL-8能有效增强多形核白细胞对念珠菌生长的抑制。IL-6能在系统性念珠菌感染中对抗与IL-10活性增高有关的T型免疫损伤反应,且在感染早期通过增强中性粒细胞活性发挥调节作用 [14,20] 。此外,不溶性β-葡聚糖在抗病毒所致的淋巴瘤化疗中起着协同治疗的作用 [21] 。

    3.3 白色念珠菌细胞壁可溶性β-葡聚糖(CSBG)的生物学活性

    3.3.1 CSBG对细胞因子的调节作用 实验模型CSBG可诱导单核细胞产生血小板激活因子、TNF、IL-1、IL-1受体拮抗因子和一些前列腺素因子 [5] 。CSBG有直接抑制单个核细胞和间接抑制T细胞活性,在念珠菌发病过程中起重要作用 [22] 。CSBG可暂时性诱导炎症早期因子如IL-6的轻微升高,但在含有PBMC和从PBMC分离的单个核细胞的培养基上,CSBG对内毒素诱导的IL-6有明显的抑制作用。CSBG还可以抑制Ⅰ类细胞因子、IL-2、γ-干扰素的释放。

    3.3.2 CSBG免疫药理学和免疫毒理学活性 研究发现CSBG具有以下免疫药理学和其它一些活性 [23] :(1)刺激巨噬细胞体外合成IL-6;(2)对抗酵母多糖介导的巨噬细胞合成肿瘤坏死因子;(3)调理脂蛋白介导的巨噬细胞TNF和NO的合成;(4)激活补体替代途径;(5)刺激环磷酰氨介导的白细胞造血;(6)抗肿瘤作用;(7)提高血管内渗透压;(8)提升脂蛋白触发的肿瘤坏死因子(TNF-α)的合成;(9)在抗体产生中起佐剂作用。

    3.3.3 CSBG的抗肿瘤活性 CSBG在提高宿主对肿瘤的免疫防御应答中起辅佐作用。Tokunaka K等 [24] 研究发现CSBG能延长P815肥大细胞瘤小鼠的生存时间且观察到对肿瘤生长的抑制作用;将CSBG致敏的BALB/C小鼠的脾脏细胞移植入CDF1小鼠后能够抑制脾脏免疫细胞,发现其对肿瘤抑制作用更强;CSBG能提高B7-1转染后P815小鼠的抗肿瘤免疫,在基因抗肿瘤治疗中起辅助作用。

    3.3.4 CSBG调节树突状细胞(DCs)转化作用 与骨髓单

    核细胞,脂蛋白相同,CSBG能够刺激DCs分子上的表面标 志物表达增强,包括主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ和Ⅱ或CD80和CD86。研究证明CSBG对DCs的成熟具有重要的调节作用 [25] 。

     4 白色念珠菌β-葡聚糖作用的免疫学特性

     4.1 白色念珠菌β-葡聚糖的抗原性 葡聚糖是念珠菌细胞壁主要的抗原成分。白色念珠菌细胞壁的抗原性是研究较多的一类抗原。研究发现CSBG含有能够使白色念珠菌免疫后小鼠血清产生特异性抗体的抗原决定簇 [26] 。单核、巨噬细胞上都存在β-葡聚糖特异性受体 [27] 。白色念珠菌的可溶性和不溶性β-葡聚糖,在结构上都是符合单核细胞、巨噬细胞上的β-葡聚糖受体对于配体的要求,即能被特异识别β-(1→3)和(或)β-(1→6)葡聚糖。溶解性不同的β-葡聚糖其抗原性也不同。不溶性的β-葡聚糖能够诱导IL-6和IL-8,可能因其呈颗粒状,易与受体结合,激活相应的信号传导途径 [13] 。此外,白色念珠菌菌丝相和酵母相的差异性影响其抗原性,细胞壁抗原的表达也具有可变性 [28,29] 。

    4.2 白色念珠菌β-聚糖的受体 β-葡聚糖作为白色念珠菌细胞壁半抗原成分能与存在于单核细胞、粒细胞、嗜酸、嗜碱粒细胞上的受体结合 [7] ,刺激单核巨噬细胞并影响白细胞活性,调节免疫,对正常人血清有调理作用 [30,31] 。以往研究葡聚糖与C 3 受体结合居多,Dectin-1是巨噬细胞上一类新的葡聚糖受体,它的发现对研究β-葡聚糖先天免疫识别具有重要意义 [32] 。

    4.3 白色念珠菌β-葡聚糖的相关基因 KRE1是控制白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖合成一类基因,KRE1突变将使细胞壁β-(1→6)-葡聚糖结构发生改变 [33] 。KRE6是编码β-(1→6)-葡聚糖合成的基因,它在白色念珠菌β-(1→6)-葡聚糖合成和芽生过程中起关键作用 [34] 。白色念珠菌组氨酸激肽酶基因(CHK1)能够调节细胞壁葡聚糖的生物学合成,是致病性真菌的一类重要的信号转导蛋白 [35] 。Dectin-1能调节β-葡聚糖的生物学活性,在真菌免疫应答中对TNF-α的产生起着关键性作用,是控制致病菌的关键步骤 [36] 。以上各种基因控制着白色念珠菌β-葡聚糖的合成和生物学特性。

     5 白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖的研究展望

     多糖的结构和生物活性关系是多糖研究的热点与难点,现在国内外研究的主要目标是从高等植物真菌中寻求活性更高,特别是对肿瘤、艾滋病、心血管疾病更有效的多糖。多糖活性与二级结构乃至三级结构的关系更为密切,因此研究多糖的立体构型更有利于阐明多糖的构效关系。我国对多糖活性和结构的研究与美、英、日等国差距很大,现仅局限于用经典的化学方法来测定其一级结构,有关立体构型方面的研究则还未见开展。

    白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖一类重要的多糖,具有多种免疫药理学特性,在抗炎、抗肿瘤、刺激造血等方面有重要作用。β-葡聚糖作为微生物细胞壁成分,其大批量提取可应用微生物发酵的技术优势,做到投入少、产出高,从而在质、量方面都有着极高的药物开发价值,是糖类科学的又一大研究领域,具有广阔的发展前景。

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    作者单位:650031云南省昆明医学院天然药物药理重点实验室 

作者: 崔 进 宁 莉 2005-7-8
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