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浅谈米非司酮与米索前列醇在中晚期妊娠引产中的并发症

来源:中华医学研究杂志
摘要:【摘要】米非司酮与米索前列醇合用于(13~27周)终止妊娠及妊娠晚期引产,该方法已经广泛应用于临床,它确实是一种有效的非侵入性药物引产方法。绝大多数试验证明,在谨慎使用的情况下,米索前列醇是有效的促宫颈软化、增强子宫张力及宫内压作用的引产药物,但由于人体对米索前列醇敏感性差异较大且随着孕周增加而增加......

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    【摘要】  米非司酮与米索前列醇合用于(13~27周)终止妊娠及妊娠晚期引产,该方法已经广泛应用于临床,它确实是一种有效的非侵入性药物引产方法。绝大多数试验证明,在谨慎使用的情况下,米索前列醇是有效的促宫颈软化、增强子宫张力及宫内压作用的引产药物,但由于人体对米索前列醇敏感性差异较大且随着孕周增加而增加,其副反应也日益突显,必须警惕米索前列醇可能引起宫缩过强及子宫破裂羊水栓塞的发生。

    【关键词】  米非司酮与米索前列醇;中晚期妊娠;并发症

    中晚期引产是产科常用的手段,应用得当可以降低母儿患病率,如果滥用或应用不当将危害母儿健康,故应严格掌握引产适应证并规范操作,以减少并发症的产生。目前米非司酮与米索前列醇已广泛用于早孕流产,吸宫术、钳刮术前宫颈扩张,绝经后取环扩张宫颈,中期妊娠引产、死胎引产等方面,它比催产素及其他方法更具有简便、有效、缩短产程等特点。有文献报道,米索前列醇组能促进宫缩过强发生率,是催产素组的3倍(34.4%:13.8%,P<0.05)[1]。晚期妊娠引产目的在于预防过期妊娠使胎儿脱离不良宫内环境。但引产过程中引起宫缩过强及胎儿窘迫,胎便早泄甚至胎儿窒息的情况不容忽视,还有导致母体子宫破裂、羊水栓塞、过敏性休克等严重并发症,甚至死亡的报道应引起重视。

  1  米非司酮与米索前列醇的药理作用

  米非司酮片剂的生物利用度在人类为40%峰值浓度的情况下服药后(0.7±0.1)h,半衰期为(23.7±3.0)h。米非司酮在体内90%经肝脏代谢,由消化道排出;10%经尿排出,其代谢产物有3种:RU 42633、RU 42848、RU 42698。这3种代谢产物均能与孕酮和糖皮质激素受体结合,具有抗孕酮和抗糖皮质激素活性,但均弱于米非司酮。米索前列醇用药后迅速被吸收并转变为其活性代谢产物米索前列醇酸,口服米索前列醇平均8min后宫腔压开始增加,于25min达高峰,子宫的收缩力开始迅速增加,而后保持高峰平台1h。阴道置药后21min宫腔内压开始增加,于46min达最高峰,子宫收缩力持续增加4h[1]。

  米索前列醇是天然前列腺素E1的类似物,可增加妊娠子宫的紧张度,软化宫颈,促进宫缩。主要在肝脏代谢不到1%活性代谢产物从肾排出,患有肝脏疾病者用药需减量。米索前列醇的中毒剂量并未确定,有报道[2]12h累积剂量达2200μg可耐受。将口服片经阴道给药,则增加米索前列醇对生殖道的作用而对胃肠的副作用明显降低。

  2  米非司酮与米索前列醇的作用机制

  米非司酮是作用于受体水平的新型抗孕酮药物,其靶器官是子宫内膜或蜕膜,特别是毛细血管的内皮细胞,它能取代体内孕酮并与孕酮受体相结合,抑制孕酮活性,引起蜕膜和绒毛变性,导致出血和体内绒毛膜促性腺激素(HCG)水平急剧下降,继而卵巢黄体溶解,体内孕酮(P)和雌二醇(E2)水平也随之下降。蜕膜变性引起内源性前列腺素释放进一步促进宫缩和软化宫颈,有利孕产物的排出。米非司酮在作用于蜕膜的同时也能达到下丘脑和垂体水平导致促黄体生成激素(LH)下降,从而也能继发黄体溶解。体外研究还证实[3],米非司酮对胎盘合体滋养细胞有直接作用。

  2.1  米索前列醇对平滑肌收缩作用  米索前列醇是在天然的前列腺素E(PGE)化学结构上经过2次改造后人工合成的,其化学结构比母体增大35倍,从而克服天然PGE作用时间短、副反应多的缺点。米索前列醇对各期妊娠子宫均有收缩作用,而且随着剂量增加宫腔压力不断增加。用药后30min达高峰,2天后宫腔压力仍显著高于对照组。

  2.2  米索前列醇对宫颈作用  PGE和PGF型类似物对妊娠宫颈均有促成熟作用,应用PG后宫颈软化扩张。可能是由于PGE作用于宫颈的成纤维细胞扩张,影响它合成的胶原及葡胺聚糖,胶原溶解酶受到激活,使胶原纤维降解,发生断裂、溶解,胶原含量降低而基质增加[3]。

  3  米索前列醇的副反应及并发症

  恶心呕吐、腹泻最常见,故胃溃疡者禁用,有时可出现皮肤瘙痒、寒战发热,有报道[4]米索前列醇口服发生过敏性休克病例。

  有报道[5]药物流产致宫颈管裂伤,有反复流产引产者因宫颈操作形成宫颈管和纤维组织瘢痕失去弹性,又因米索前列醇个体差异性大,可能是造成宫颈管裂伤的原因。对宫颈成熟度差,药物不敏感者,当子宫收缩过强时,容易出现宫颈管裂伤大出血。有报道[2]妊中期2例用米索前列醇引产时发生子宫破裂;1例有2次剖宫产史,1例曾顺产2次,自然流产1次,个别地区在用米索前列醇行计划分娩引产发生多例羊水栓塞、子宫破裂的严重后果。另有米索前列醇用于晚期妊娠引产致子宫破裂1例。2胎妊娠,阴道放米索前列醇200μg,产后发现子宫右侧下段纵裂及宫颈全层裂开纵行约13cm行手术切除及修补术。有报道[6]中期妊娠植入性胎盘1例:孕3产1有2次剖宫产史,曾早孕40天药流未成功,3个月后B超:“双顶径3.2cm胎盘位于子宫内口”,行药物引产,服米索前列醇后阴道出血伴腹痛,行钳刮术,感胎盘与宫壁紧密粘连,钳刮此处时出血较多,宫缩差停止手术。休克状态输血、急行全子宫切除术,术中见子宫原剖宫产切口处瘢痕处隆起变薄紫蓝色植入胎盘,出血5000ml,输血2400ml。病理:胎盘植入。对有多次宫腔干扰史,如剖宫术、刮宫术等,明确药流不得随意服用,以免造成严重后果延误治疗时机。国外也有将米索前列醇与PGE引产比较,认为米索前列醇比PGE更有效,但是带来较多的是宫缩过强与胎儿窘迫的问题。本院1例晚期妊娠,羊水量少,用引产餐无效,改用米索阴道给药,初次剂量50μg,24h无明显效果,后再给100μg,宫缩较强,胎儿宫内窒息,10h后分娩,胎儿胎盘同时娩出,新生儿评分3分经挽救无效死亡。

  在诸多的足月引产方法中,米索前列醇的优点是有效、方便、价廉,但与其他缩宫药物一样过强宫缩不但能造成胎儿窘迫,对母体易致子宫破裂,而且还可引起羊水栓塞,因此使用时需慎重。

  4  临床应用

  4.1  米非司酮与米索前列醇在终止中期妊娠的应用  产程经过无论口服或阴道给药,用完末次米索前列醇后迅速出现宫缩样痛,无剧烈腹痛,时间在1~2h,产后出血率均为125ml,米非司酮与米索前列醇成功率口服组89.5%,阴道组100%。口服组成功率低于米非司酮与米索前列醇早孕流产组,成功率(96.12%)高于前列腺素晚期引产成功率。口服组失败原因:宫颈成熟度低。在妊娠中期引产常为每隔12h阴道用米索前列醇200μg流产成功率(42h内娩出胎儿)71%~100%, Bebbington[7] 等将妊娠中期妇女随机分为两组:组一每1h口服米索前列醇200μg,3h后改为400μg、每4h;组二:每4h 阴道用米索前列醇200μg。引产分娩的间隔时间组二(19.6±17.5)h明显低于组一(34.5±28.2)h。组二产褥病率较高,但并不增加抗生素的应用。若应用米索前列醇前36~48h先给予米非司酮则更为有效。

  4.2  米非司酮与米索前列醇在死胎引产的应用  胎死宫内是产科常见的问题之一,可导致妊娠妇女心理压力、感染和凝血功能障碍等合并症。虽然有些胎死宫内的妊娠妇女几周内可以自然流产,但多数需要引产。最常使用的引产药物——缩宫素往往无效,尤其在妊娠不足月时;米索前列醇为死胎引产提供了可选择的治疗手段。妊娠晚期胎儿死亡后用米索前列醇引产十分理想,因其不必考虑子宫收缩过强对胎儿的影响(排除有瘢痕子宫者)。每12h阴道给予米索前列醇100μg,几乎100%成功。适宜剂量为每12h给50μg。研究表明对中期妊娠死胎引产,口服米索前列醇400μg 1次/4h比阴道放药200μg 1次/12h更有效。口服米索前列醇需要剂量与引产至分娩时间>阴道,宫缩异常发生率也高于阴道,故对于晚期妊娠推荐阴道使用25μg,间隔4h的方案,效果优于间隔3h与6h者。

  5  米索前列醇促宫颈成熟应用应严密监测

  宫颈成熟可降低宫颈裂伤和子宫穿孔的发生率,无疑是引产成功的关键[2],宫颈条件对引产结局有着重要的影响[1]。1992年以来5735例孕妇服用米索前列醇促宫颈成熟随机对照临床研究表明,该药能有效地促宫颈成熟,并能明显减少引产失败而致的剖宫产[5]。本院在终止中期妊娠中有对米索前列醇不敏感者,使用后宫颈不成熟,宫颈扩张停滞,终因宫缩过强而被迫碎胎。较多的研究表明[2],阴道给药相对安全,剂量范围为每次25~50μg,研究发现米索前列醇25μg阴道给药,胎儿异常及高张型宫缩发生率下降,但引产时间延长,口服2h分娩的可能性减少;米索前列醇50μg阴道给药高张型宫缩,羊水粪染率相对增高,但引产时间缩短,成功率高,且两组因胎儿窘迫剖宫产或新生儿评分率无明显差异[3]。晚期妊娠引产时,米索前列醇可在催产素引产前,促宫颈成熟其本身也可有效引产。国内报道应用米索100μg口服促宫颈成熟引产,发生羊水栓塞[8]。因此用米索前列醇引产时应慎重考虑,严密监测。

  6  米索前列醇用于产后出血治疗与预防

  米索前列醇具有子宫收缩作用,可用于预防和治疗产后出血,在临床上已经广泛使用。O’Brien报道[9]用催产素治疗产后出血无效时,米索前列醇可有效地控制出血。14例孕妇应用催产素后,再从直肠给予米索前列醇1000μg,3min内所有孕妇出血均停止。

  综上所述,已经证明孕酮受体拮抗剂米非司酮有很好的促宫颈成熟及引产作用而没有并发宫缩过强、过频的危险。米索前列醇便宜、使用方便、副作用少,不失为中期妊娠及妊娠死胎晚期有效的引产药物。但从安全角度应用该药时,除必须注意药物剂量、给药途径及用药间隔外,还必须密切监测,对已有宫缩者不再给药。已有前次剖宫产史者,禁用米索前列醇促宫颈成熟。米索前列醇用于晚期妊娠引产尚处于探索阶段,由于人体对米索前列醇敏感差异性较大,且晚期妊娠较中期、早期敏感性高,故多主张在晚期妊娠引产时,用药应该从小剂量开始。如出现过强宫缩者,应及时应用松弛剂,提示应用米索前列醇晚期妊娠引产时宜慎重。

  【参考文献】

  1  高劲松,刘海元,边加明.晚期妊娠引产与催产的指证、禁忌及规范.中国实用妇科与产科杂志,2002,18(5):257.

  2  程敏,闻良珍.米索前列醇和妊娠.国外医学·妇产科学分册,2003,30(2):121.

  3  翁犁驹.前列腺素与引产.中国实用妇科与产科杂志,2002,18(5):264.

  4  张艳.米索前列醇致过敏性休克1例.实用妇产科杂志, 2003, 19(7):229.

  5  胡娅莉,王志群.宫颈成熟与引产.中国实用妇产科与产科杂志,2002,18(5):270.

  6  肖颖丽. 中期妊娠植入性胎盘1例.中华妇产科杂志,2002, 12(37):756.

  7  Bebbington M w,Kent N,Lim K,et al. A randomized Controlled trial Comparing two Protocols for the use of misoprostol in midtrimester Pregnancy termiraticer. Am J Obstet Gynecol,2002,187(4):853-857.

  8  赵忠桢,李娟.米索前列醇用于妊娠晚期引产致羊水栓塞死亡2例.中华妇产科杂志,1999,34(5)300.

  9  O’Brien P,EI-Refacy H,Gorelon A,et al. Rectally a dministered Misoprostol for the treatment of postpartum hemorrhage unresponire to oxytocin and ergometrine:a  descriptive study. Obstet Gynecol,1998,92:212-214.

  作者单位:1 010010 内蒙古呼和浩特,内蒙古医学院附属人民医院妇产科

       2 010010 内蒙古呼和浩特,内蒙古自治区药品不良反应监测中心

  (编辑:张  彦)

作者: 杨国英赵彬李晓静 2006-8-19
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